他克莫司

【用药指导】： 本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 他克莫司胶囊： 1、推荐的剂量仅供参考，治疗过程中应根据患者个体需求进行本品的剂量调整。 2、如患者情况允许口服，应尽早开始口服本品。在一些肝移植患者，本品可以通过鼻饲来口服给药。本品通常与其他免疫抑制药物一起使用，亦出现有单独使用本品的个例报道。本品不能与环孢素并用。如出现排斥反应或不良事件发生，需考虑更改免疫抑制治疗方案。 3、在维持治疗阶段，建议持续使用本品来维持移植物的存活。如患者病情恶化（如出现急性排斥反应的征兆），应考虑改变免疫抑制剂用药方案。多种方案均可用于控制排斥反应，如增加类固醇激素用量、加用短期的单克隆或多克隆抗体、增加本品的用量。 4、如出现中毒征兆（如明显的不良事件），应减少本品的用量。并应告诉患者，在未经主管医师同意的情况下，不应擅自减量。在移植术后患者的情况改善期内，本品的药代动力学可能会发生改变，需要调整本品的剂量。 5、全血浓度的监测：血药浓度监测频率需根据临床的需要，一般而言，因其半衰期长，无需每日测定血药浓度。一般推荐在术后早期、剂量调整后、从其它免疫抑制剂转换为本品、合并用可能发生药物相互作用的药物后进行血药浓度的测定。临床研究表明，若全血浓度维持在20mg/ml以下，大部分患者耐受良好。若血药浓度低于限量且患者临床状况良好，则无须调整剂量。 6、成人术后接受口服本品治疗的推荐起始剂量：对肝移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.1-0.2mg/kg，分两次口服，术后6小时开始用药。对肾移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.15-0.3mg/kg，分两次口服，术后24小时内开始用药。 7、对传统免疫抑制剂治疗无效的排斥反应：对发生了排斥反应，且传统免疫抑制剂治疗无效的患者，应开始给予本品治疗，推荐的起始剂量同首次免疫抑制剂量水平。患者由环孢素转换成本品，本品的首次给药间隔时间不超过24小时。如果环孢素的血药浓度过高，应进一步延缓给药时间。肝功能不全的患者：对术前及术后肝损的患者必须减量，如早期移植物失功。肾功能不全的患者：根据药代动力学原则无须调整剂量。然而建议应仔细监测肾功能，包括血清肌酐值，计算肌酐清除率及监测尿量。血液透析不能减少本品的血中浓度。 8、服药方式：每日服药两次（早晨和晚上），最好用水送服。建议空腹，或者至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。如必要可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。若患者临床状况不能口服，首剂须静脉给药。 他克莫司缓释胶囊： 口服，一日一次，清晨服用。应空腹或至少在饭前1小时或饭后2-3小时服药。本品从泡罩包装取出后应立即用水送服。若清晨忘记服药，应当天迅速补服，不要在第二天同时服用两倍剂量。不慎、无意或不在监督的情况下，他克莫司胶囊或缓释制剂之间转换治疗是不安全的。这将导致移植物排斥或增加不良反应发生，包括他克莫司全身暴露量差异而导致的过低或过度免疫抑制。患者应当保持他克莫司单一剂型及相应的日剂量方案进行治疗。如需改变剂型或治疗方案，应当在专业医师密切监督下进行。在剂型任何转换后，均要对治疗药物实施监测和剂量调整，以确保他克莫司全身暴露量前后一致。 1、给药时限：为抑制移植物排斥反应，患者需长期服用免疫抑制剂，因此本品口服给药期限不能设定。 2、给药剂量：下面推荐的起始剂量仅供参考。本品在移植术后与其他免疫抑制剂合并给药，作为常规用药途径。给药剂量依赖于免疫抑制方案有不同的选择。通常应对患者进行血药监测，评估患者临床移植5排斥症状和对药物耐受性，基于评估结果确定本品个体给药剂量。如果排斥反应的临床症状很明显，则要考虑改变免疫抑制方案。稳定的患者，由他克莫司胶囊（一日2次）转换本品给药（一日1次），则日总剂量比为1：1（mg：mg），依照全身他克莫司暴露量（AUC0-24）本品大约比他克莫司胶囊低约10%。比较本品与他克莫司胶囊两种剂型，他克莫司血药谷浓度（C24）与全身暴露量（AUC0-24）的关系是相似的。由他克寞司胶囊转换为本品治疗时，应在转换前或转换后对他克莫司血药谷浓度进行监测，并持续到转换后的两周内，为保持全身暴露量的一致性则要做剂量调整。 （1）初次肾脏和肝脏移植的患者：本品与他克莫司胶囊相同剂量比较，其AUC0-24值在第一天和第三天分别低于30%和50%。第四天，无论是肾移植或肝移植的患者，两种剂型的AUC0-24治值（血药谷浓度测定），相似。在移后给予本品的头两周推荐定期严密监测血药谷浓度，以确保在移后体内药物浓度迅速达到预期水平。他克莫司是低清除率的药物，在达到稳态血药浓度前需要几天时间进行本品的剂量方案调整。本品应在术后数小时内立即给药，如患者无条件立即口服，则应用他克莫司静脉给药，剂量大约为推荐口服剂量的1/5。成人术后接受本品治疗推荐起始剂量肾移植患者，预防排斥起始剂量为按体重每日0.15-0.3mg/kg，每天清晨口服，于手术后24小时内开始给药。移植术后的剂量调整通常在肾移植或肝移植术后阶段降低本品给药剂量，某些情况下可行的办法为撤除联合的免疫抑制剂，只保留本品单独治疗。移植后病人的情况改善，可能改变他克莫司的药代动力学，则须对剂量做调整。 （2）他克莫司胶囊治疗的病人转换为本品治疗的推荐剂量以他克莫司胶囊治疗（1日2次给药）的患者转换为本品治疗（1日1次给药）必须按日总剂量1：1（mg：mg）转换。转换药物后，应监测他克莫司的血药谷浓度，如有需要应进行剂量调整，以确保相似的全身血药水平。维持治疗多种方案均可用于控制排斥反应，如增加本品剂量、补充激素治疗、介入短期的单克隆或多克隆抗体。如果毒性症状很显著（见不良反应部分）则本品的剂量需进行减量。 （3）肾脏或肝脏移植状况稳定的患者由其他的免疫抑制剂转换为本品治疗时，肾移植患者推荐的起始剂量为每日0.06-0.6mg/kg，全血谷浓度维持范围为5-10ng/ml；肝移植患者推荐的起始剂量为每日0.03-0.11mg/kg，全血谷浓度维持范围为2-10ng/ml。 特殊患者的剂量週整肝损伤的患者:严重肝脏损伤的病人必须降低给药剂量，以保持血药谷浓度在推荐的目标范围内。 （4）肾损伤的患者：他克莫司的药代动力学不受肾功能的影响，因此不需要进行剂量调整。然而由于他克莫司潜在的肾毒性，推荐进行详细肾功能监测（包括血清肌酐值、肌酐清除率计算、尿量监测）。 （5）环孢霉素转换为本品治疗的患者：以环孢霉素为基础治疗的患者转换为本品治疗时，要特别注意，转换前需考虑病人的环孢霉素血药浓度和临床条件。如果环孢霉素血浓度呈上升趋势则要延迟转换，一般转换为本品治疗应当在中断环孢霉素给药后的12-24h后，对环孢霉素血药浓度监测也应在转换后继续进行，因环孢霉素的清除可能受到影响。 （6）性别差异：在给药剂量相同的条件下，男性和女性的血药谷浓度无异。推荐的全血谷浓度监测临床上用药主要基于对每个患者移植物排斥和耐受性的临床评估，辅助以他克莫司全血药谷浓度监测。 3、目前有几种免疫用于测定他克莫司全血药谷浓度以优化给药剂量。应当将临床测的浓度值与文献发表的浓度值进行比较，来评估所的测定方法。在目前的临床实践中，采用免疫测定法监测全血浓度。本品和他克莫司胶囊两种剂型。他克莫司血药谷浓度（C24）和全身暴露（AUC0-24）的关系是相似的。移植后阶段应监测他克莫司血药谷浓度，每个给药间隔的24h后测定本品的血药谷浓度。推荐在移植术后最初2周频繁监测血药谷浓度，在维持治疗阶段定期的进行血药监测。当由他克莫司胶囊转换为本品时、剂量调整、免疫抑制方案变化、合并给药等可能改变他克莫司全血浓度的情况，均应监测他克莫司血药谷浓度，血药浓度监测的频率应基于临床的需要。因本品是低清除率的药物，在血药浓度达稳态前，要用几天时间对本品剂量方案调整。临床研究分析表明，他克莫司血药谷浓度保持低于20ng/ml的条件下，大多数患者均能够达到治疗目的。因此当说明全血浓度时，要充分考虑患者个体的临床条件。结合临床试验结果及文献报道，建议肝移植患者移植术后早期血药谷浓度范围为6-15ng/ml，维持治疗阶段血药谷浓度范围为2-10ng/ml。肾移植患者移植术后早期血药谷浓度范围为10-15ng/ml，维持治疗阶段血药谷浓度范围为5-10ng/ml。 他克莫司滴眼液：应充分摇匀后使用，通常为一次1滴，一日2次滴眼。 他克莫司软膏： 1、成人：0.03%和0.1%他克莫司软膏，在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，一天两次，持续至特应性皮炎症状和体征消失后一周。封包疗法可能会促进全身性吸收，其安全性未进行过评价。本品不应采用封包敷料外用。 2、儿童：0.03%他克莫司软膏，在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，一天两次，持续至特应性皮炎症状和体征消失后一周。封包疗法可能会促进全身性吸收，其安全性未进行过评价。本品不应采用封包敷料外用。 他克莫司注射液： 本品的治疗需要在配备有充足实验设备和人员的条件下密切监测。只有在免疫抑制治疗和移植患者管理方面有经验的医师才可处方本品和改变免疫抑制治疗方案。以下推荐起始剂量仅作一般指导。普乐可复给药剂量主要基于对个体患者排斥和耐受性的临床评价辅以血药浓度监测（参见以下推荐目标全血谷浓度）。如果排斥反应临床症状明显，则应考虑改变免疫抑制治疗方案。 普乐可复可通过静脉或口服给药。通常先口服给药，必要时将胶囊内容物悬浮于水中，鼻饲给药。（一些移植研究机构报告了鼻饲给药。）所选免疫抑制方案的不同而改变。 1、给药方法： （1）本品只能用5%w/v葡萄糖注射液和生理盐水稀释后方可用于静脉输注。 （2）稀释后溶液的浓度应在0.004-0.100mg/ml范围内。24小时总输液量应在20-250ml范围内。 （3）稀释后溶液不能用于静脉推注。稀释时，本品不能与其他药品混合。 （4）PVC塑料能吸附他克莫司。用于本品配制和给药的导管，注射器和其他设备都不能含有PVC。 （5）他克莫司在碱性条件下不稳定。与本品稀释后溶液混合后可产生明显碱性溶液的药物（如阿昔洛韦和更昔洛韦），应避免与本品合用。 （6）用5%w/v葡萄糖注射液或生理盐水在聚乙烯、聚丙烯或玻璃瓶中稀释本品，不能在PVC容器中稀释本品。使用的溶液应无色透明。 （7）安瓿中未用完的本品或未用完的稀释后溶液应立即处理，避免污染。 2、给药时限：只要患者情况允许，应尽早从静脉给药转为口服给药。静脉给药治疗时间不能超过7天。 3、剂量推荐： （1）成人术后接受本品静脉治疗的推荐起始剂量： ①对肝移植患者，静脉初始推荐剂量应为每日按体重0.01-0.05mg/kg持续输注，并超过24小时。已有的使用剂量在0.01-0.10mg/kg/日，术后约6小时开始使用。患者情况允许应尽快转为口服用药，口服初始剂量应为按体重每日0.10-0.20mg/kg，分两次服用。 ②对肾移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.15-0.3mg/kg，分两次服用。如果患者临床情况不允许口服，则采取静脉给药，起始剂量为每日按体重0.05-0.10mg/kg，术后24小时内持续输注，患者情况允许即转为口服给药。 （2）移植术后的剂量调整： 通常在移植术后降低本品的给药剂量。某些情况下可停止联合免疫抑制治疗而改用普乐可复单独治疗。移植后患者情况的改善可能改变他克莫司的药代动力学，可能需要进一步调整剂量。 （3）治疗排斥反应： 增加本品的剂量、补充类固醇激素治疗、介入短期的单克隆或多克隆抗体都可用于控制排斥反应。如果出现中毒征兆（如明显的不良反应-见不良反应），可能需要减少本品的剂量。 由其他治疗转换为普乐可复治疗，应以推荐的术后口服起始剂量开始治疗。 （4）患者由环孢素转换成本品，本品的首次给药间隔时间不超过24小时。如果环孢素的血药浓度过高，应进一步延缓给药时间。 （5）特殊人群剂量调整： ①肝损伤患者：对于严重肝损伤患者可能需要降低剂量以维持全血谷浓度在推荐的目标范围内。 ②肾损伤患者：他克莫司药代动力学不受肾功能影响，因此不需要进行剂量调整。然而由于他克莫司潜在的肾毒性，推荐对肾功能进行严密监测（包括连续的血肌酐浓度、肌酐清除率计算和尿量监测）。 ③儿童患者：参见“儿童用药”项下。 ④老年患者：参见“老年用药”项下。 4、推荐的目标全血谷浓度： （1）给药剂量主要基于对每位患者排斥反应和耐受性的临床评估。他克莫司属于治疗窗狭窄的药物，治疗剂量和中毒剂量相当接近，且个体间和个体内差异大，因此，移植术后应该监测他克莫司的全血谷浓度。 （2）目前有一些免疫测定方法用于测定他克莫司全血浓度包括半自动微粒酶免疫测定法（MEIA），以优化给药。将临床测得的个体浓度值与文献发表的浓度值比较时，应慎重并考虑所选的测定方法。在目前临床实践中，用免疫测定方法来监测全血浓度。 （3）口服给药时，应在给药后约12小时左右即在下次给药前测定谷浓度。全血谷浓度监测频率根据临床需要而定。由于普乐可复为低清除率药物，调整剂量并维持数日，直至血药浓度达稳态方可进行下一次调整。 （4）肝移植患者：临床实践中理想的监测时间为开始服用后的第2天或第3天，移植术后的前1-2周，每周平均监测3次，以后逐渐减少，第3-4周每周2次，第5-6周每周1次，第7-12周每2周1次。维持治疗期应定期监测。 （5）肾移植患者：移植术后的前1-2周，每周平均监测1-2次，以后逐渐减少，第3-4周每周1次，第5-12周第2周1次。维持治疗期应定期监测。 （6）特殊情况下，如肝功能改变，出现副作用、使用能改变他克莫司药代动力学的药物等时，必须增加监测频率。应在剂量调整、免疫抑制方案改变或与其他可能改变他克莫司全血谷浓度的药物一同服用后监测他克莫司全血谷浓度。 5、临床研究分析表明，他克莫司全血谷浓度维持在20ng/ml以下，大多数患者临床状况可控。因此当说明全血浓度时要考虑患者的临床状况。 （1）肝移植患者：术后1个月内目标全血谷浓度为10-15ng/ml，第2-3个月为7-11ng/ml，3个月后为5.0-8.0ng/ml并维持。 （2）肾移植患者：术后1个月内目标全血谷浓度为6-15ng/ml，第2-3个月为8-15ng/ml，第4-6个月为7-12ng/ml，6个月后为5-10ng/ml并维持。