他克莫司

【通用名称】： 他克莫司

【商用名称】： 他克莫司

【主要成份】： 本品各类制剂的主要成份为他克莫司。

【功能主治】： 他克莫司胶囊：用于肝脏或肾脏移植。

【用法用量】： 本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 他克莫司胶囊： 1、推荐的剂量仅供参考，治疗过程中应根据患者个体需求进行本品的剂量调整。 2、如患者情况允许口服，应尽早开始口服本品。在一些肝移植患者，本品可以通过鼻饲来口服给药。本品通常与其他免疫抑制药物一起使用，亦出现有单独使用本品的个例报道。本品不能与环孢素并用。如出现排斥反应或不良事件发生，需考虑更改免疫抑制治疗方案。 3、在维持治疗阶段，建议持续使用本品来维持移植物的存活。如患者病情恶化（如出现急性排斥反应的征兆），应考虑改变免疫抑制剂用药方案。多种方案均可用于控制排斥反应，如增加类固醇激素用量、加用短期的单克隆或多克隆抗体、增加本品的用量。 4、如出现中毒征兆（如明显的不良事件），应减少本品的用量。并应告诉患者，在未经主管医师同意的情况下，不应擅自减量。在移植术后患者的情况改善期内，本品的药代动力学可能会发生改变，需要调整本品的剂量。 5、全血浓度的监测：血药浓度监测频率需根据临床的需要，一般而言，因其半衰期长，无需每日测定血药浓度。一般推荐在术后早期、剂量调整后、从其它免疫抑制剂转换为本品、合并用可能发生药物相互作用的药物后进行血药浓度的测定。临床研究表明，若全血浓度维持在20mg/ml以下，大部分患者耐受良好。若血药浓度低于限量且患者临床状况良好，则无须调整剂量。 6、成人术后接受口服本品治疗的推荐起始剂量：对肝移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.1-0.2mg/kg，分两次口服，术后6小时开始用药。对肾移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.15-0.3mg/kg，分两次口服，术后24小时内开始用药。 7、对传统免疫抑制剂治疗无效的排斥反应：对发生了排斥反应，且传统免疫抑制剂治疗无效的患者，应开始给予本品治疗，推荐的起始剂量同首次免疫抑制剂量水平。患者由环孢素转换成本品，本品的首次给药间隔时间不超过24小时。如果环孢素的血药浓度过高，应进一步延缓给药时间。肝功能不全的患者：对术前及术后肝损的患者必须减量，如早期移植物失功。肾功能不全的患者：根据药代动力学原则无须调整剂量。然而建议应仔细监测肾功能，包括血清肌酐值，计算肌酐清除率及监测尿量。血液透析不能减少本品的血中浓度。 8、服药方式：每日服药两次（早晨和晚上），最好用水送服。建议空腹，或者至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。如必要可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。若患者临床状况不能口服，首剂须静脉给药。 他克莫司缓释胶囊： 口服，一日一次，清晨服用。应空腹或至少在饭前1小时或饭后2-3小时服药。本品从泡罩包装取出后应立即用水送服。若清晨忘记服药，应当天迅速补服，不要在第二天同时服用两倍剂量。不慎、无意或不在监督的情况下，他克莫司胶囊或缓释制剂之间转换治疗是不安全的。这将导致移植物排斥或增加不良反应发生，包括他克莫司全身暴露量差异而导致的过低或过度免疫抑制。患者应当保持他克莫司单一剂型及相应的日剂量方案进行治疗。如需改变剂型或治疗方案，应当在专业医师密切监督下进行。在剂型任何转换后，均要对治疗药物实施监测和剂量调整，以确保他克莫司全身暴露量前后一致。 1、给药时限：为抑制移植物排斥反应，患者需长期服用免疫抑制剂，因此本品口服给药期限不能设定。 2、给药剂量：下面推荐的起始剂量仅供参考。本品在移植术后与其他免疫抑制剂合并给药，作为常规用药途径。给药剂量依赖于免疫抑制方案有不同的选择。通常应对患者进行血药监测，评估患者临床移植5排斥症状和对药物耐受性，基于评估结果确定本品个体给药剂量。如果排斥反应的临床症状很明显，则要考虑改变免疫抑制方案。稳定的患者，由他克莫司胶囊（一日2次）转换本品给药（一日1次），则日总剂量比为1：1（mg：mg），依照全身他克莫司暴露量（AUC0-24）本品大约比他克莫司胶囊低约10%。比较本品与他克莫司胶囊两种剂型，他克莫司血药谷浓度（C24）与全身暴露量（AUC0-24）的关系是相似的。由他克寞司胶囊转换为本品治疗时，应在转换前或转换后对他克莫司血药谷浓度进行监测，并持续到转换后的两周内，为保持全身暴露量的一致性则要做剂量调整。 （1）初次肾脏和肝脏移植的患者：本品与他克莫司胶囊相同剂量比较，其AUC0-24值在第一天和第三天分别低于30%和50%。第四天，无论是肾移植或肝移植的患者，两种剂型的AUC0-24治值（血药谷浓度测定），相似。在移后给予本品的头两周推荐定期严密监测血药谷浓度，以确保在移后体内药物浓度迅速达到预期水平。他克莫司是低清除率的药物，在达到稳态血药浓度前需要几天时间进行本品的剂量方案调整。本品应在术后数小时内立即给药，如患者无条件立即口服，则应用他克莫司静脉给药，剂量大约为推荐口服剂量的1/5。成人术后接受本品治疗推荐起始剂量肾移植患者，预防排斥起始剂量为按体重每日0.15-0.3mg/kg，每天清晨口服，于手术后24小时内开始给药。移植术后的剂量调整通常在肾移植或肝移植术后阶段降低本品给药剂量，某些情况下可行的办法为撤除联合的免疫抑制剂，只保留本品单独治疗。移植后病人的情况改善，可能改变他克莫司的药代动力学，则须对剂量做调整。 （2）他克莫司胶囊治疗的病人转换为本品治疗的推荐剂量以他克莫司胶囊治疗（1日2次给药）的患者转换为本品治疗（1日1次给药）必须按日总剂量1：1（mg：mg）转换。转换药物后，应监测他克莫司的血药谷浓度，如有需要应进行剂量调整，以确保相似的全身血药水平。维持治疗多种方案均可用于控制排斥反应，如增加本品剂量、补充激素治疗、介入短期的单克隆或多克隆抗体。如果毒性症状很显著（见不良反应部分）则本品的剂量需进行减量。 （3）肾脏或肝脏移植状况稳定的患者由其他的免疫抑制剂转换为本品治疗时，肾移植患者推荐的起始剂量为每日0.06-0.6mg/kg，全血谷浓度维持范围为5-10ng/ml；肝移植患者推荐的起始剂量为每日0.03-0.11mg/kg，全血谷浓度维持范围为2-10ng/ml。 特殊患者的剂量週整肝损伤的患者:严重肝脏损伤的病人必须降低给药剂量，以保持血药谷浓度在推荐的目标范围内。 （4）肾损伤的患者：他克莫司的药代动力学不受肾功能的影响，因此不需要进行剂量调整。然而由于他克莫司潜在的肾毒性，推荐进行详细肾功能监测（包括血清肌酐值、肌酐清除率计算、尿量监测）。 （5）环孢霉素转换为本品治疗的患者：以环孢霉素为基础治疗的患者转换为本品治疗时，要特别注意，转换前需考虑病人的环孢霉素血药浓度和临床条件。如果环孢霉素血浓度呈上升趋势则要延迟转换，一般转换为本品治疗应当在中断环孢霉素给药后的12-24h后，对环孢霉素血药浓度监测也应在转换后继续进行，因环孢霉素的清除可能受到影响。 （6）性别差异：在给药剂量相同的条件下，男性和女性的血药谷浓度无异。推荐的全血谷浓度监测临床上用药主要基于对每个患者移植物排斥和耐受性的临床评估，辅助以他克莫司全血药谷浓度监测。 3、目前有几种免疫用于测定他克莫司全血药谷浓度以优化给药剂量。应当将临床测的浓度值与文献发表的浓度值进行比较，来评估所的测定方法。在目前的临床实践中，采用免疫测定法监测全血浓度。本品和他克莫司胶囊两种剂型。他克莫司血药谷浓度（C24）和全身暴露（AUC0-24）的关系是相似的。移植后阶段应监测他克莫司血药谷浓度，每个给药间隔的24h后测定本品的血药谷浓度。推荐在移植术后最初2周频繁监测血药谷浓度，在维持治疗阶段定期的进行血药监测。当由他克莫司胶囊转换为本品时、剂量调整、免疫抑制方案变化、合并给药等可能改变他克莫司全血浓度的情况，均应监测他克莫司血药谷浓度，血药浓度监测的频率应基于临床的需要。因本品是低清除率的药物，在血药浓度达稳态前，要用几天时间对本品剂量方案调整。临床研究分析表明，他克莫司血药谷浓度保持低于20ng/ml的条件下，大多数患者均能够达到治疗目的。因此当说明全血浓度时，要充分考虑患者个体的临床条件。结合临床试验结果及文献报道，建议肝移植患者移植术后早期血药谷浓度范围为6-15ng/ml，维持治疗阶段血药谷浓度范围为2-10ng/ml。肾移植患者移植术后早期血药谷浓度范围为10-15ng/ml，维持治疗阶段血药谷浓度范围为5-10ng/ml。 他克莫司滴眼液：应充分摇匀后使用，通常为一次1滴，一日2次滴眼。 他克莫司软膏： 1、成人：0.03%和0.1%他克莫司软膏，在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，一天两次，持续至特应性皮炎症状和体征消失后一周。封包疗法可能会促进全身性吸收，其安全性未进行过评价。本品不应采用封包敷料外用。 2、儿童：0.03%他克莫司软膏，在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，一天两次，持续至特应性皮炎症状和体征消失后一周。封包疗法可能会促进全身性吸收，其安全性未进行过评价。本品不应采用封包敷料外用。 他克莫司注射液： 本品的治疗需要在配备有充足实验设备和人员的条件下密切监测。只有在免疫抑制治疗和移植患者管理方面有经验的医师才可处方本品和改变免疫抑制治疗方案。以下推荐起始剂量仅作一般指导。普乐可复给药剂量主要基于对个体患者排斥和耐受性的临床评价辅以血药浓度监测（参见以下推荐目标全血谷浓度）。如果排斥反应临床症状明显，则应考虑改变免疫抑制治疗方案。 普乐可复可通过静脉或口服给药。通常先口服给药，必要时将胶囊内容物悬浮于水中，鼻饲给药。（一些移植研究机构报告了鼻饲给药。）所选免疫抑制方案的不同而改变。 1、给药方法： （1）本品只能用5%w/v葡萄糖注射液和生理盐水稀释后方可用于静脉输注。 （2）稀释后溶液的浓度应在0.004-0.100mg/ml范围内。24小时总输液量应在20-250ml范围内。 （3）稀释后溶液不能用于静脉推注。稀释时，本品不能与其他药品混合。 （4）PVC塑料能吸附他克莫司。用于本品配制和给药的导管，注射器和其他设备都不能含有PVC。 （5）他克莫司在碱性条件下不稳定。与本品稀释后溶液混合后可产生明显碱性溶液的药物（如阿昔洛韦和更昔洛韦），应避免与本品合用。 （6）用5%w/v葡萄糖注射液或生理盐水在聚乙烯、聚丙烯或玻璃瓶中稀释本品，不能在PVC容器中稀释本品。使用的溶液应无色透明。 （7）安瓿中未用完的本品或未用完的稀释后溶液应立即处理，避免污染。 2、给药时限：只要患者情况允许，应尽早从静脉给药转为口服给药。静脉给药治疗时间不能超过7天。 3、剂量推荐： （1）成人术后接受本品静脉治疗的推荐起始剂量： ①对肝移植患者，静脉初始推荐剂量应为每日按体重0.01-0.05mg/kg持续输注，并超过24小时。已有的使用剂量在0.01-0.10mg/kg/日，术后约6小时开始使用。患者情况允许应尽快转为口服用药，口服初始剂量应为按体重每日0.10-0.20mg/kg，分两次服用。 ②对肾移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0.15-0.3mg/kg，分两次服用。如果患者临床情况不允许口服，则采取静脉给药，起始剂量为每日按体重0.05-0.10mg/kg，术后24小时内持续输注，患者情况允许即转为口服给药。 （2）移植术后的剂量调整： 通常在移植术后降低本品的给药剂量。某些情况下可停止联合免疫抑制治疗而改用普乐可复单独治疗。移植后患者情况的改善可能改变他克莫司的药代动力学，可能需要进一步调整剂量。 （3）治疗排斥反应： 增加本品的剂量、补充类固醇激素治疗、介入短期的单克隆或多克隆抗体都可用于控制排斥反应。如果出现中毒征兆（如明显的不良反应-见不良反应），可能需要减少本品的剂量。 由其他治疗转换为普乐可复治疗，应以推荐的术后口服起始剂量开始治疗。 （4）患者由环孢素转换成本品，本品的首次给药间隔时间不超过24小时。如果环孢素的血药浓度过高，应进一步延缓给药时间。 （5）特殊人群剂量调整： ①肝损伤患者：对于严重肝损伤患者可能需要降低剂量以维持全血谷浓度在推荐的目标范围内。 ②肾损伤患者：他克莫司药代动力学不受肾功能影响，因此不需要进行剂量调整。然而由于他克莫司潜在的肾毒性，推荐对肾功能进行严密监测（包括连续的血肌酐浓度、肌酐清除率计算和尿量监测）。 ③儿童患者：参见“儿童用药”项下。 ④老年患者：参见“老年用药”项下。 4、推荐的目标全血谷浓度： （1）给药剂量主要基于对每位患者排斥反应和耐受性的临床评估。他克莫司属于治疗窗狭窄的药物，治疗剂量和中毒剂量相当接近，且个体间和个体内差异大，因此，移植术后应该监测他克莫司的全血谷浓度。 （2）目前有一些免疫测定方法用于测定他克莫司全血浓度包括半自动微粒酶免疫测定法（MEIA），以优化给药。将临床测得的个体浓度值与文献发表的浓度值比较时，应慎重并考虑所选的测定方法。在目前临床实践中，用免疫测定方法来监测全血浓度。 （3）口服给药时，应在给药后约12小时左右即在下次给药前测定谷浓度。全血谷浓度监测频率根据临床需要而定。由于普乐可复为低清除率药物，调整剂量并维持数日，直至血药浓度达稳态方可进行下一次调整。 （4）肝移植患者：临床实践中理想的监测时间为开始服用后的第2天或第3天，移植术后的前1-2周，每周平均监测3次，以后逐渐减少，第3-4周每周2次，第5-6周每周1次，第7-12周每2周1次。维持治疗期应定期监测。 （5）肾移植患者：移植术后的前1-2周，每周平均监测1-2次，以后逐渐减少，第3-4周每周1次，第5-12周第2周1次。维持治疗期应定期监测。 （6）特殊情况下，如肝功能改变，出现副作用、使用能改变他克莫司药代动力学的药物等时，必须增加监测频率。应在剂量调整、免疫抑制方案改变或与其他可能改变他克莫司全血谷浓度的药物一同服用后监测他克莫司全血谷浓度。 5、临床研究分析表明，他克莫司全血谷浓度维持在20ng/ml以下，大多数患者临床状况可控。因此当说明全血浓度时要考虑患者的临床状况。 （1）肝移植患者：术后1个月内目标全血谷浓度为10-15ng/ml，第2-3个月为7-11ng/ml，3个月后为5.0-8.0ng/ml并维持。 （2）肾移植患者：术后1个月内目标全血谷浓度为6-15ng/ml，第2-3个月为8-15ng/ml，第4-6个月为7-12ng/ml，6个月后为5-10ng/ml并维持。

【药品相互作用】： 1、药物治疗学分类：免疫抑制性大环内脂类。 2、在分子水平，异力抗的作用似乎是由细胞质内与之结合的蛋白FKBP12介导的。FKBP12使得异力抗进入细胞内，并形成复合物，该复合物竞争性地与钙调素特异性地结合并抑制钙调素，后者介导T细胞内-钙依赖性抑制性信号传递系统，从而阻止一系列淋巴因子基因转录。 3、药效作用：体内外实验证明，异力抗是一强效的免疫抑制剂。异力抗抑制细胞毒淋巴细胞的形成，移植排斥反应主要是由后者引起。该药抑制T细胞活化及TH细胞依赖性的B细胞增殖，以及淋巴因子的生成如白细胞介素2，白细胞介素3及β-干扰素，以及白细胞介素-2受体的表达。体内研究表明，异力抗对肝和肾移植均有效。

【注意事项】： 他克莫司胶囊/他克莫司缓释胶囊/他克莫司注射液： 1、本品治疗应在医学人员及精密的实验设备监测下进行。本品仅是处方药，免疫抑制治疗方案的任何调整均应由有免疫抑制治疗经验及对器官移植患者有管理经验的医师进行。已观察到有给药错误，包括不慎、无意或不在监督的情况下，在他克莫司胶囊或缓释制剂之间转换用药。这会导致严重的不良反应，包括移植物排斥或其他的可能导致体内他克莫司浓度过高或过低的不良反应。患者应当保持以他克莫司单剂型给药及相应的日剂量。如果要进行剂型或给药方案的任何改变，均应在移植专家的严密监督下进行。对治疗由其他免疫抑制剂产生耐受的移植排斥，本品还没有相关的临床数据证实。对成年患者心脏移植后排斥预防以及对儿童移植患者，本品还没有相关的临床数据证实。在移植术后初期，对下列参数应作常规监测：血压、心电图、神经和视力、血糖浓度、血钾及其他电解质浓度、肝功能和肾功能检查、血液学参数、凝血值、血浆蛋白。若上述参数发生了有临床意义的变化，应重新调整本品的剂量。 2、本品不能与环孢霉素合用。要特别留意前期给予环孢霉素后转换为本品的患者。某些植物制剂，如土连翘，可能致他克莫司血浓度下降，应避免与本品同服。腹泻能显著地改变血液中他克莫司的浓度，在腹泻阶段要进行血药监测。在以他克莫司胶囊治疗者中观测到心室肥大或隔膜肥大、报道为心肌病的情况，但均较罕见，这点对本品也应相同。在他克莫司血药谷浓度比推荐最大值还高的条件下发生的上述症状，剂量降低后大多数病例可恢复。观察到增加临床风险的其他因素包括早先存在的心脏疾病、皮质类固醇的使用、高血压、肾脏和肝脏功能障碍、感染、高血容量、水肿。相应地，必须对接受免疫抑制剂高风险患者进行监测，其流程如下： （1）在移植前和移植后使用超声波心动描记或ECG（例如，起初在3个月，然后在9-12个月）。如果有不正常情况发生，应降低本品治疗剂量，或者是考虑使用其他的免疫抑制剂进行治疗。他克莫司可能延长QT间期，但同时缺乏有力证据证实其能引起扭转型室性心动过速。应留意被诊断或怀疑为先天性长QT综合征的病人。有报道以他克莫司治疗的病人可发展为EBV相关的淋巴增生症。 （2）合用免疫抑制剂，例如与抗淋巴细胞抗体同时服用，可增加EBV相关的淋巴增生症风险。对EBV-病毒壳体抗原（VCA）反应阴性的病人，有报道认为其发展为淋巴增生症的风险增加。因此，对于这类病人，在应用本品治疗前先进行EBV-VCA血清学确证。而治疗阶段推荐进行EBV-PCR精细监测。阳性的EBV-PCR监测可能要持续数月，至本质上不再暗示有淋巴增生疾病或淋巴瘤的可能。与其他的免疫抑制剂合用具有潜在的皮肤恶性肿瘤的风险，患者应穿上保护性的衣物，涂抹防晒因子高的护肤品，以限制阳光和紫外光暴晒。与其他潜在的免疫抑制剂合用，发生继发性肿瘤的风险还不可知。以免疫抑制剂治疗的患者包括本品，发生条件致病菌（细菌、真菌、病毒、原虫）感染的风险增加，其中主要有BK病毒有关肾病，JC病毒相关的进行性多病灶脑白质病（PML）。这些感染通常与高剂量的免疫抑制剂使用相关，能导致严重的或致命的不良反应，因此医生应当考虑对免疫抑制治疗的患者施行鉴别诊断，以发现可能的肾功能或神经系统恶化。以免疫抑制剂治疗的患者包括本品，也有报道发展为可复性后部脑病综合征（PRES）。 （3）如果服用他克莫司的患者表现有PRES的症状，例如，头痛、精神状态改变、癫瘸发作、视力干扰，应立即通过检查（如，MRI）确认。如果诊断为PRES，则建议充分进行血压和癫瘸的控制，以及立即中断药物治疗等措施。大多数患者在采用合适的治疗措施后能够完全恢复。由于本品辅料中含有乳糖，因此要特别留意患有半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍等罕见遗传疾病的患者。他克莫司能干扰视力和神经系统，如果本品与酒精同服，这种影响将被加剧。因此服用本品的患者不应驾车或操作危险机械。本品应远离儿童保存。提醒患者勿误食干燥剂。 3、孕妇及哺乳期妇女用药：人体试验数据表明，他克莫司能穿透入胎盘。有限的器官移植患者数据表明，与其他免疫抑制剂相比，没有证据显示他克莫司能增加妊娠期和妊娠结果不良反应发生的风险。到目前为止，没有其他相关的流行病学资料可用。只有当对母亲的潜在受益大于对胎儿的潜在危险时，才可以在妊娠期间使用本品。当妊娠期间应用本品治疗，推荐在胎儿娩出后监测他克莫司对新生儿潜在的不良事件（特别是对肾脏的影响）。妊娠期间使用本品有引起早产（<37周）和新生儿高血钾症（111名新生儿有8名，72%）的风险，这种情况能自发地恢复正常。在大鼠和兔的动物试验中，在给予对母系有毒性的剂量下他克莫司对胚胎产生毒性。他克莫司能影响雄性大鼠的生殖能力。人体试验数据表明，他克莫司能分泌入乳汁中。因对新生儿的危害性不能排除，服用本品的妇女要停止哺乳。 4、儿童用药：目前本品还没有儿童临床用药的经验。 5、老年用药：目前还没有证据表明老年患者需进行剂量调整。 6、药物过量：药物过量方面的经验有限。他克莫司报道较多的是偶然药物过量。药物过量的症状包括震颤、头痛、恶心和呕吐、感染、荨麻疹、嗜睡、血尿素氮增加、血清肌酐浓度升高、丙氨酸转氨酶水平升高。本品尚无特定的解毒剂，若发生药物过量，应采用一般支持疗法及对症治疗。基于他克莫司高分子量，水溶性差，与血浆蛋白和红细胞广泛结合，本品不能通过血液透析而清除。对于个别血浆浓度极高的患者，有报道渗透及透析能显著降低他克莫司的血浓度。对于口服过量者，如果在短期内进行洗胃及使用吸附剂（如活性碳）可能会有帮助。 他克莫司滴眼液： 1、重要的基本注意事项： （1）应在对春季角结膜炎治疗具有丰富经验的医生指导下使用本品。 （2）由于使用本品可能导致感瓣或者感梨恶化，在与其他具有免疫抑制作用的药品联合用药时，其发生感染或者感染思化的可能性会更高，因此使用时应充分注意。 （3）由于在本品使用后出现眼部灼热感、眼刺激寄不良反的发生率较高，故应对患者进行说明。 （4）长期使用本品时，应进行充分的观、不能随意用药，另外，出现异常时，要采取中止用药等适当的措施。 （5）青光眼患者用药时，由于本品有致眼压升高的情况；因此在本品给药期间应定期检查眼压。 2、使用方面的注意事项： （1）给药途径：本品仅用于滴眼。 （2）给药时： ①指导意者在滴眼后1-5分钟一边闭眼一边对泪囊部进行按压。 ②指导患者滴时，一当滴眼液滴到眼睑皮肤时，要立刻擦除。 ③滴眼时，注意不要让滴眼瓶的前端直接接触到眼晴。 ④与其他滴眼液联合用药时至少要间隔5分钟以上再进行滴眼。 ⑤礼氯铵会被吸附到软性魔跟镜上，所以佩戴隐形眼镜的情况下在滴哪前应搞下，并间强的时简后再进行佩戴。 （3）药品交付：将药品交给患者时，指导患者不要取掉滴眼瓶上的薄膜标签（不包含容器帽的部分）【薄膜标签具有遮光作用；以保证药品质量。】 3、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）孕妇或者可能怀的妇女禁止用本品。【尚未确立怀孕期的安全性。有报告显示，动物试验中（兔经口给药）发生致畸作用、胎性毒性。】 （2）哺乳期妇女应慎用本品，如在充分权衡利弊后拟使用本品，则用药期间应避免哺乳。（药物有向母乳中分布的可能） 4、儿童用药：对于早产儿、新生儿；婴儿以及不满6岁幼儿的用药的安全有效性尚未确立（无使用经验）。 5、老年用药：通常情况下，老年人的生理机能降低，应给予注意。 6、药物过量：未进行该项实验且无可靠参考文献。 他克莫司软膏： 1、在动物研究中持续全身性使用钙调磷酸酶抑制剂以产生持续的免疫抑制，以及移植病人接受全身性给药，均可增加感染、淋巴瘤以及皮肤恶性肿瘤的危险性。这些危险性与免疫抑制的强度和时间有关。基于以上信息以及作用机理，外用钙调磷酸酶抑制剂、包括普特彼软膏的潜在危险性应引起注意。 2、虽然因果关系并未建立，但有报道接受外用钙调磷酸酶抑制剂、包括普特彼软膏治疗的病人罕有发生皮肤恶性肿瘤和淋巴瘤的病例。因此：普特彼软膏不应用于免疫受损的成人和儿童。如果特应性皮炎的症状和体征在6周内未改善，病人应由医疗服务提供者进行再检查，并确认诊断（见注意事项：一般）。 3、普特彼软膏非连续使用一年以上的安全性尚未建立。长期应用普特彼软膏的安全性尚不清楚。极个别人在应用普特彼软膏后发生了癌症（如皮肤癌或淋巴瘤），但是，没有证据表明与普特彼软膏有关。正因如此，指导病人：不要长期连续应用普特彼软膏。只在湿疹受累的皮肤区域应用普特彼软膏。不要将普特彼软膏用于2岁以下的儿童。 4、一般注意事项： （1）普特彼软膏应避免用于可能恶化的皮肤病和恶性皮肤病。一些恶性皮肤病，如皮肤T细胞淋巴瘤可能很像特应性皮炎。 （2）不推荐使用普特彼软膏治疗内塞顿综合征或其他皮肤病患者，因为可能会增加他克莫司的全身性吸收。普特彼软膏对弥漫性红皮病患者治疗的安全性尚未建立。 （3）外用普特彼软膏可能会引起局部症状，如皮肤烧灼感（灼热感、刺痛、疼痛）或癌痒。局部症状最常见于使用普特彼软膏的最初几天，通常会随特应性皮炎受累皮肤好转而消失。应用0.1%普特彼软膏治疗时．90%的皮肤烧灼感持续时间介于2分钟至3小时（中位时问为15分钟）之间．90%的癌痒症状持续时间介于3分钟至10小时（中位时间为20分钟）之间。（见不良反应）。 （4）细菌和病毒性皮肤感染：普特彼软膏在临床上对感染性特应性皮炎的安全性和有效性未进行过评价。在开始使用普特彼软膏治疗前，应首先消除治疗部位的感染灶。特应性皮炎患者易患浅表皮肤感染，包括疱疹性湿疹（Kaposi水痘样疹），使用普特彼软膏治疗可能会增加带状疱疹病毒感染（水痘或带状疱疹），单纯疱疹病毒感染或疱疹性湿疹发生的风险。 （5）淋巴结病患者：在临床研究中，13494例病人中有112例报告有淋巴结病（占0.8%），通常与感染有关（尤其是皮肤感染）．在给予相应抗生索治疗后缓解。这112例患者中大多数有明确的病因，或最终消退。接受免疫抑制剂治疗（例如全身性使用他克莫司）的器官移植患者发生淋巴瘤的危险性增加，因此，接受普特彼软膏治疗并出现淋巴结病的患者应调查其淋巴结病的病因。如果没有明确找到淋巴结病的病因，或患者同时患有急性传染性单核细胞增多症，应考虑中断使用普特彼软膏。对发生淋巴结病的患者应进一步监察以确保淋巴结病消退。 （6）阳光暴露：在治疗过程中，病人应最低限度减少或避免自然或人工日光暴露，即使在皮肤上没有普特彼时。尚不清楚普特彼软膏是否干扰皮肤对紫外线损伤的反应。 （7）免疫受损病人：普特彼软膏对免疫受损病人的疗效和安全性未进行过研究。 （8）肾功能不全：据报告罕有上市后接受普特彼软膏治疗的病人发生急性肾衰的病例。全身性吸收更可能发生在表皮屏障受损的病人，特别是体表大面积应用普特彼软膏者。有肾功能不全倾向的病人应引起注意。 5、患者须知： 患者应如何使用普特彼软膏： （1）按照处方准确使用普特彼软膏。 （2）只将普特彼软膏用于湿疹受累的皮肤区域。 （3）短期应用。必要时可间断性重复使用。 （4）当湿疹的症状和体征，如瘙痒、红斑和皮肤发红消失时或达到医生要求时，停用普特彼软膏。 （5）在用普特彼软膏治疗后如果湿疹症状复发，请听从医生的建议。 下列情况应尽快向医生报告： （6）用普特彼软膏后症状恶化， （7）皮肤感染， （8）治疗六周后症状未改善。有时其他皮肤病可能看起来像湿疹。 6、为用好普特彼软膏，建议病人： （1）在应用普特彼前洗手。 （2）在湿疹受累皮肤区域擦一层普特彼软膏，一日两次。 （3）使用控制湿疹的症状和体征所需的最少量普特彼软膏。 （4）如果是护理人员给病人应用普特彼软膏，或者是病人自己非手部应用，在应用普特彼软膏后请用肥皂和水洗手，这样可以消除手上残留的药物。‘ （5）在刚刚使用普特彼软膏后不要洗澡、淋浴或游泳，这样可能会冲掉药物。 （6）保湿剂可与普特彼软膏一起使用。但要首先咨询医生所用产品是否适合于他们。因为湿疹病人的皮肤可能非常干燥，保持良好的皮肤护理是很重要的。如果要用保湿剂，请在用普特彼软膏后再用。 7、在使用普特彼软膏后病人应避免什么： （1）在用普特彼软膏治疗期间不要用紫外线治疗、日光灯或晒床。 （2）在用普特彼软膏治疗期间要限制阳光暴露，即使皮肤上没有药物。如果病人用药后需要到户外去，可穿件宽松的衣服盖住治疗区，避免接触到阳光。医生应建议病人用适当的保护免受阳光暴露。 8、不要用绷带、衣服或缚裹包住治疗区的皮肤。病人可以穿正常的衣物。要避免将普特彼软膏弄进眼睛或嘴巴中。不要吞咽普特彼软膏。如果病人吞咽了普特彼软膏，应向其医生求助。 9、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）致畸作用：妊娠用药分级C，目前还未对妊娠妇女局部应用本品进行过足够的适当对照的研究。本品用于怀孕妇女的经验也非常有限，尚不足以对其在妊娠期间应用的安全性进行评价。对大鼠和家兔进行过全身性服用他克莫司的生殖毒性研究，当给母体口服毒性剂量的药物时胎儿产生不良反应。在胚胎器官形成阶段给家兔口服剂量为0.32和1.0mg/kg的他克莫司（以体表面积计，分别相当于人用最大推荐剂量的0.04和0.12倍），对母兔产生毒性反应，而且流产率升高。只是在更高剂量组见到有胎儿畸形和发育异常的比例升高。在胚胎器官形成阶段给大鼠口服剂量为3.2mg/kg的他克莫司，对母鼠产生毒性反应，并导致后期再吸收增加、产活胎数量减少、幼鼠体重和发育能力降低。在过了胚胎器官形成期后以及在哺乳期间，给妊娠大鼠口服1.0和3.2mg/kg（以体表面积计，相当于人用最大推荐剂量的0.04和0.12倍）的他克莫司，可导致幼鼠体重下降。 （2）未见到雄性或雌性动物生殖能力降低。 （3）未对妊娠妇女全身性应用他克莫司进行过适当对照的研究。他克莫司可通过胎盘，在妊娠期间全身性服用他克莫司会导致新生儿高血钾和肾功能紊乱。在妊娠期间只有在治疗对母亲的益处大于对胎儿的潜在危害时，才能使用本品。 （4）虽然局部应用本品后他克莫司的全身吸收相对于全身性用药来说极少，但已知他克莫司可分泌至乳汁。由于可能会对哺乳婴儿造成严重不良反应，因此应根据药物治疗对母亲的重要性来决定是停止哺乳还是停止用药。 10、儿童用药： （1）普特彼软膏不适用于2岁以下的儿童。 （2）普特彼软膏对正在发育的免疫系统的长期安全性和作用尚不清楚。 （3）对总数达4400例的2-15岁的患者进行了4项研究：一项为12周的随机赋形剂对照的研究，三项为期一到三年的开放安全性研究，其中2500例患者年龄为2至6岁。这些研究中与应用普特彼软膏有关的最常见的不良反应为皮肤烧灼感和瘙痒（见不良反应）。与赋形剂组相比，接受普特彼软膏0.03%治疗的患者发生率高的较不常见的不良事件([5%)是水痘带状疱疹（多为水痘）及褒疱疹。在开放安全性研究中，不良事件（包括感染）的发生率并没有随用药时间的延长或用药剂量的增加而增加。在4400例用普特彼软膏治疗的患者中．24例(0.5%)出现疱疹性湿疹。由于2岁以下的儿童患者应用普特彼软膏的安全性和有效性尚未建立，不推荐此年龄组的病人应用普特彼软膏。 （4）在一项开放研究中，评价了23例接受0.03%他克莫司软膏治疗的2到12岁的中到重度特应性皮炎患者应用23价肺炎球菌多糖疫苗后的免疫应答情况。所有患者均产生了保护性抗体滴度。与在另一项为期七个月、双盲，观察对脑膜炎球菌血清组C的免疫应答的试验中所见到的结果相似。受试者为2到11岁的中到重度特应性皮炎患者，分为三组，分别为接受0.03%他克莫司软膏治疗组（121例），氢化可的松赋形剂组（111例），正常儿童组（44例）。 11、老年用药：在III期临床试验中，有25例年龄在65岁及以上的患者接受了本品治疗。这些患者发生不良事件的情况与其它成年患者一致。 12、药物过量：本品不能用于口服。口服本品可出现与全身性应用他克莫司相关的不良反应。一旦误服，应寻求医生帮助。

【不良反应】： 下列情况禁用：对本品任何成份过敏者；对其他大环内酯类药物过敏者；妊娠期妇女。