维格列汀片

维格列汀片

美洛昔康片

活性成份：维格列汀。

化学名为：4羟基2甲基N（5甲基2噻唑基）2H1，2苯并噻嗪3甲酰胺1，1二氧化物。

Novartis Farmaceutica S.A.

江苏云阳集团药业有限公司

注册证号H20170023

国药准字H20020146

 1.本品适用于治疗2型糖尿病： 本品可与二甲双胍合用，尤其是当单用二甲双胍使用最大耐受剂量仍不能有效控制血糖；  2.本品可与磺脲类药物合用，尤其是当单用磺脲类药物使用最大耐受剂量仍不能有效控制血糖。

适用于类风湿性关节炎的症状治疗、疼痛性骨关节炎（关节病、退行性骨关节病）的症状治疗。

1.成人、当维格列汀与二甲双胍合用时，维格列汀的每日推荐给药剂量为100mg，早...

口服，用水或流质送服吞咽。 类风湿性关节炎：每天15mg（2片），根据治疗后反应，剂量可减至7.5mg（1片）/天。 骨关节炎：7.5mg（1片）/天，如果需要，剂量可增至15mg（2片）/天。 对于不良反应有可能增加的病人：治疗开始剂量7.5mg（1片）/天。 严重肾衰竭的病人透析时：剂量不应超过7.5mg（1片）/天。 美洛昔康片每日最大建议剂量为15mg（2片）。儿童适用的剂量尚未确定，目前只限于成人使用。

维格列汀的安全性数据来自于多项对照临床试验（研究时间至少为12周），这些安全性数据来自3784名受试者，受试者在研究过程中每日服用50 mg（每日给药一次）或100 mg（50 mg每日给药两次或100 mg每日给药一次）维格列汀。 在这些患者中，共有2264名患者接受的是维格列汀单药治疗，1520名患者接受的是维格列汀与其它药物合用治疗。 有2682名患者接受维格列汀100 mg每日给药治疗（其中，2027名患者50 mg每日给药两次；655名患者100 mg每日给药一次），1102名患者接受维格列汀50 mg每日一次治疗。在这些临床试验中报告的主要不良反应均较轻微且为暂时性反应，无需停药。在研究过程中未发现患者的年龄、种族、药物暴露持续时间或每日给药剂量与药物不良反应之间的联系。接受维格列汀治疗后，仅有极少数患者出现了血管性水肿，该事件的发生概率与对照组类似。 当维格列汀与血管紧张素转化酶抑制剂（ACE抑制剂）同时使用时，该事件的报告频率增加。大部分患者出现血管性水肿的严重程度均为轻度，继续使用维格列汀仍可自行缓解。在使用维格列汀过程中，有极少数患者报告了肝功能障碍（包括肝炎）。 

对药物活性成分美洛昔康或其赋形剂已知过敏者。美洛昔康与乙酰水杨酸和其他NASIDs可能会有交叉过敏反应。对使用乙酰水杨酸或其他NASIDs后出现哮喘、鼻腔息肉、血管水肿或荨麻疹等症状的病人不宜使用美洛昔康。-活动性消化性溃疡。-严重肝功能不全者。-非透析严重肾功能不全者。-儿童和年龄小于15岁的青少年。-孕妇或哺乳者。

孕妇及哺乳期妇女用药：维格列汀用于妊娠妇女的相关数据较少。动物实验的结果显示，高剂量维格列汀已显示有生殖毒性（请参见 儿童用药：因缺乏安全性和有效性数据，本品不推荐在儿童和青少年患者中使用。 老年用药：老年患者无需调整用药剂量，75岁或75岁以上的患者使用经验有限，所以应慎用本品。

儿童注意事项： 儿童的适用剂量尚未确定，儿童和年龄小于15岁的青少年禁用。 妊娠与哺乳期注意事项： 虽然在临床前的试验中没有发现致畸作用，但美洛昔康不应用于孕妇和哺乳者。 老人注意事项： 对可能有肝、肾及心功能不全的老年患者应慎用。

 1.本品适用于治疗2型糖尿病： 本品可与二甲双胍合用，尤其是当单用二甲双胍使用最大耐受剂量仍不能有效控制血糖；  2.本品可与磺脲类药物合用，尤其是当单用磺脲类药物使用最大耐受剂量仍不能有效控制血糖。

适用于类风湿性关节炎的症状治疗、疼痛性骨关节炎（关节病、退行性骨关节病）的症状治疗。

1.药理作用 维格列汀是一种选择性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制剂，给药后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后内源性血糖素GLP-1（胰高血糖素多肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的水平升高，进而增加β-细胞对葡萄糖的敏感性，促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。通过增加内源性GLP-1水平，维格列汀还能够增加α细胞对葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量契合度提高。 在高血糖期间，维格列汀通过升高肠降血糖素水平，增加胰岛素/胰高血糖素的比率，导致空腹和餐后肝脏葡萄糖生成量减少，进而降低血糖。 已知GLP-1水平升高能导致消化道排空延迟，但这一现象在维格列汀给药后并未出现。毒理研究： 一般毒理： 犬给药后可见心脏传导延迟现象，无反应剂量（No-effects dose）为15mg/kg（根据Cmax计算，为人体给药剂量100mg剂量时暴露水平（下同）的7倍）。 大鼠和小鼠给药后中可见肺泡巨噬细胞增多，药物的无反应剂量分别为25mg/kg（根据AUC计算，为人体暴露水平的5倍）以及750 mg/kg（142倍）。 犬给药后可见肠胃道症状，特别是软便、粘液便、腹泻，在高剂量

美洛昔康是烯醇酸类的一种非类固醇消炎镇痛药（NSAID），在动物试验中显示出消炎、止痛和退热的性质。美洛昔康对于所有标准炎症模型都具有消炎活性。美洛昔康能抑制已知的炎症介质前列腺素的生物合成，这是上述作用的共同机制。对比其在大鼠身上的致溃疡剂量和对佐剂性关节炎的有效消炎剂量，美洛昔康较其它典型的NSAIDs具有明显扩大的安全范围。在体内，美洛昔康对炎症部位的前列腺素生物合成的抑制作用强于对胃粘膜或肾脏的前列腺素生物合成。这一安全方面的提高是因为美洛昔康选择性抑制COX-2比选择性抑制COX-1的作用强。美洛昔康COX-2的高选择性抑制作用已在多种体外细胞系中证实，例如：豚鼠巨噬细胞，小牛主动脉内皮细胞（测试COX-1活性作用）小鼠巨噬细胞（测试COX-2活性作用）以及人类cos细胞。越来越多的证据表明，NSAID因抑制COX-2达到其治疗作用，而对组织酶COX-1的抑制造成胃肠道及肾脏的副作用。临床研究表明使用美洛昔康推荐剂量,胃肠道不良反应包括穿孔、溃疡或出血的发生率要比使用其他的NSAIDs标准剂量时低。大量的毒理实验证实了美洛昔康的安全性。口服的半致死量(LD50)范围从雌性小鼠为98mg/kg可到小型猪的800mg/kg。静脉给予范围从大鼠的约52mg/kg可至小型猪的100-200mg/kg。毒性的主要症状包括运动力下降、贫血和发绀。大部分的死亡原因是胃溃疡及其后的穿孔性腹膜炎。在大小鼠和小型猪身上进行的多次剂量毒性研究表明与应用其他NSAID一样，应用美洛昔康会导致一些特征性的变化，例如：胃肠道溃疡和糜烂以及长期研究中出现的肾乳头坏死。对于大鼠口服剂量1mg/kg及以上可观察到胃肠道副作用，而对于小型猪剂量则为3mg/kg及以上。静脉给予大鼠剂量达到0.4mg/kg而小型猪达到9mg/kg以上就会引起胃肠道损伤。肾乳头坏死只发生于终生接触美洛昔康且剂量在0.6mg/kg或以上的大鼠。对于大鼠和兔子生殖毒性的研究显示口服剂量小鼠达到4mg/kg和兔子达到80mg/kg仍未出现致畸作用。对小鼠剂量达到2.5mg/kg、兔子达20mg/kg或以上会出现胚胎毒性。在围产期和产后的研究中剂量达到0.125mg/kg及以上时会出现孕期和产程延长以及死亡率增大。这是前列腺素被抑制的典型现象。在用培养的中国大田鼠卵巢细胞Ames、中间宿主、核仁、HGPRT以及染色体的畸变试验中美洛昔康没有表现出诱变或诱裂活性。在用小鼠和大鼠致癌性研究中发现对于大鼠剂量达0.8mg/kg，小鼠剂量达到8mg/kg时仍旧没有出现致肿瘤或致癌作用。在对小鼠和大鼠的终生研究中发现美洛昔康并不损伤关节软骨，对于这些物种，它被认为是对软骨无作用的。用小鼠和豚鼠的试验中美洛昔康并不诱发免疫反应。一些试验证明美洛昔康的光毒性低于以往的NSAID，这一方面与炎痛喜康和替诺昔康相近。在局部耐受性研究中经静脉、肌肉、肛门、皮肤和眼的不同途径给予药物，美洛昔康均能被很好地耐受。

一般原则，本品不能作为胰岛素的替代品用于需要补充胰岛素的患者。 本品不适用于1型糖尿病患者，亦不能用于治疗糖尿病酮症酸中毒。 肾功能损伤由于本品在中度或重度肾功能损伤患者或需要接受血液透析治疗的终末期肾脏疾病（ESRD）患者中的应用经验有限，因此不推荐此类患者使用本品。 肝功能损伤<肝功能损伤患者，包括开始给药前ALT或正常值上限3倍的患者不能使用本品。 肝酶监测在使用本品的过程中，有极少数患者报告了肝功能障碍（包括肝炎）。 在这些病例中，患者一般未出现临床症状且无后遗症，且停药后肝功能检测（LFT）结果均能够恢复正常。 本品给药前应对患者进行肝功能检测，以了解患者的基线情况。 在第一年使用本品时，需每三个月测定一次患者的肝功能，此后定期检测。 应对出现转氨酶升高的患者的肝功能进行复查，以复核检测结果，并在其后提高肝功能检测的频率，直至异常结果恢复正常为止。 当患者的AST或ALT超过ULN的3倍或持续升高时，最好停止使用本品。 出现黄疸或其他提示肝功能障碍症状的患者应停止使用本品，并需立即联系其主治医师进行检查。停止使用本品且LFT结果恢复正常后，患者仍不可重新开始使用本品。心力衰竭

与使用其他的NSAIDs一样，对于具有上消化道病史和正在使用抗凝剂治疗的病人使用美洛昔康应该注意，有胃肠道症状的病人应监测用药。若出现消化性溃疡或胃肠道出血应该停止使用美洛昔康。胃肠道出血、溃疡或穿孔可在治疗的任何时期出现，可伴或无先兆症状，病人可有或无严重的胃肠道病史。对老年患者这些不良反应的后果更为严重。对出现粘膜与皮肤不良反应的病人应特别注意并且考虑停止使用美洛昔康。NSAIDs对在维持肾灌注中起支持作用的肾前列腺素的合成有抑制作用。对于肾血流和血容量减少的病人，使用任一种NSAID均可能促进肾功能失代偿的发生，但停用NSAID后，肾功能通常恢复到用药前水平。下列病人最有可能出现上述反应：脱水病人、充血性心脏衰竭病人、肝硬变病人、肾病综合征病人、明显的肾疾病患者、使用利尿剂治疗的病人、以及因做大外科手术而导致血容量减少的病人。在治疗初期对上述病人的尿量和肾功能应仔细监控。极少情况下NSAIDs可能会引起间质性肾炎、肾小球肾炎、肾髓质坏死或肾病综合征。对晚期肾衰竭血液透析病人使用美洛昔康的剂量不应高于7.5mg。对中度或轻度肾功能损伤病人剂量无须减量（即肌酐清除率大于25ml/分的病人）。与使用大部分其他NSAIDs一样，偶有报道血清转氨酶或其他肝功能参数升高者，大部分情况只是很小和短暂高于正常范围。如果这一异常为显著或持续的，应停用美洛昔康进行追踪检查。对于临床稳定的肝硬化病人无须减量。因体弱病人对副作用耐受较差，故应仔细监护。与使用其他NSAIDs一样，对可能有肾、肝及心功能损坏的老年患者，用药应更加小心。使用NSAIDs可能导致钠、钾和水潴留以及影响利尿剂的促尿钠排泄作用,对易感病人可能导致心衰竭或高血压症状加剧或恶化。药物对驾驶及机械操作的能力的影响没做过专门的研究。病人如出现视觉障碍、嗜睡或其它中枢系统障碍时应避免驾车或开机器。虽然在临床前的试验中没有发现致畸作用，但美洛昔康不应用于孕期妇女及哺乳者。