富马酸替诺福韦二吡呋酯片

富马酸替诺福韦二吡呋酯片

恩替卡韦胶囊

本品主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯。

主要成分为恩替卡韦。化学名：2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-水合物

安徽贝克生物制药有限公司

四川海思科制药有限公司

国药准字H20173246

国药准字H20130031

1.HIV-1感染：本品适用于与其他抗逆转录病毒 药物联用，治疗成人HIV-1感染。详见说明书。2.慢性乙型肝炎：适用于治疗慢性乙肝成人和≥12岁的儿童患者。详见说明书。

本品适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高或肝脏组织学显示有活动病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

成人和12岁及12岁以上儿童患者(35kg或以上)推荐剂量对HIV-1或慢性乙肝的治疗:剂量为每次300mg(1片)，每日1次，口服，空腹或与食物同时服用。对于慢性乙肝的治疗，最佳疗程尚未明确。体重小于35kg的慢性乙肝儿童患者中的安全性和疗效尚未研究。成人肾功能损害者使用剂量的调整:在中至重度肾功能损害的受试者中给予富马酸替诺福韦二吡呋酯时，药物暴露显著增加(参见【药代动力学】)。对基线肌酐清除率<50mL/min的患者，应按照下文调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期。在此推荐的给药间期是根据在不同肾功能损害级别的非HIV和非HBV感染受试者，包括需要血液透析的晚期肾病的患者中单次给药的药代动力学数据模型得出。在中度到重度肾功能损害的患者中，尚未对这些给药间期调整建议的安全性和疗效进行临床评价，因此在这些患者中应当密切监测对治疗的临床反应和肾功能(参见【注意事项】)。对轻度肾功能损害(肌酐清除率50-80mL/min)的患者，无需调整剂量。在这些患者中应定期监测计算出来的肌酐清除率和血清磷(参见【注意事项】)。其余详见说明书。

患者应在有经验的医生指导下服用本品。1.推荐剂量：成人和16岁及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。2.拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1mg。本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。3.肾功能不全：在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表观口服清除率随肌酐清除率的降低而降低。4.肌酐清除率<50ml/min的患者[包括接受血液透析或持续性非卧床腹膜透析（CAPD）治疗的患者]应调整用药剂量。5.肝功能不全：肝功能不全患者无需调整用药剂量。6.治疗期：关于

1.乳酸酸中毒/伴有脂肪变性的中毒肝肿大。2.中断治疗后乙肝恶化。3.新发作或恶化的肾损害。4.骨矿物密度下降。5.免疫重建综合征(详见说明书)。

对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

孕妇及哺乳期妇女用药：美国妊娠分级B类：在大鼠和家兔中进行了生殖研究，根据体表面积比较的剂量最高分别为人的14和19倍，结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育力受损害或对胚胎有伤害。然而，没有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的研究。由于动物生殖研究并不是总能预测人的反应，因此在妊娠期内不应使用富马酸替诺福韦二吡呋酯，除非十分需要。哺乳妇女：美国疾病控制和预防中心建议，HIV-1感染的妇女不应以母乳喂养她们的婴儿，以避免出生后HIV-1传播的风险。在人类中，取自产后一周内的五名HIV-1感染妇女的乳液样本显示，替诺福韦被分泌到人乳中。这种暴露对哺乳期婴儿的影响尚未明确。因为HIV-1传播和严重的不良反应都有可能在哺乳婴儿中发生，所以母亲如果正在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗，应当要求她们不要以母乳喂养。儿童用药：研究115中，106名HBeAg阴性（9％）和阳性（91％）12至18岁以下慢性HBV感染受试者随机接受富马酸替诺福韦二吡呋酯300 mg（N=52）或安慰剂（N=54）双盲治疗72周。研究入选时，平均HBV DNA值为8.1log10拷贝/mL，平均ALT值为101 U/L

儿童注意事项： 16岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。 妊娠与哺乳期注意事项： 恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险-利益作出充分的权衡后，方可使用本品。目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。 老人注意事项： 由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。

1.HIV-1感染：本品适用于与其他抗逆转录病毒 药物联用，治疗成人HIV-1感染。详见说明书。2.慢性乙型肝炎：适用于治疗慢性乙肝成人和≥12岁的儿童患者。详见说明书。

本品适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高或肝脏组织学显示有活动病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

药理作用微生物学作用机制本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBVDNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数（Ki）为0.0012M。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至大于160uM。抗病毒活性在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑制50%病毒DNA合成所需浓度（EC50）为0.004uM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50的中位值是0.026uM（范围0.01-0.059uM）。恩替卡韦与HIV核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）联合给药，不太可能降低恩替卡韦的抗HBV疗效或后一类药物中任何一种药物的抗HIV疗效。细胞培养中检验HBV联合治疗，发现在大范围浓度内，阿巴卡韦，去羟肌苷，拉米夫定，斯他夫定，替诺福韦或齐多夫定对恩替卡韦的抗HBV活性均无拮抗作用。在HIV抗病毒活性实验中，当恩替卡韦浓度大于体内峰浓度4倍时，恩替卡韦对于6种NRTIs药物的细胞培养中的抗HIV活性无拮抗作用。抗HIV病毒活性全面分析恩替卡韦对一组实验室分离毒株以及临床分离的1型人类免疫缺陷病毒株（HIV-1）的抑制活性，在不同细胞及实验条件下获得的EC50值范围是0.026到10uM；当病毒水平降低时观察到更低的EC50值。在细胞培养中，恩替卡韦在微摩尔浓度水平时可选择出HIV逆转录酶的M184I位点置换，在恩替卡韦高浓度水平时证实了抑制作用。含M184V位点置换的HIV变异株对恩替卡韦失去敏感性。耐药性细胞培养位于逆转录酶区有rtM204I/V和rtL180M位点置换的拉米夫定耐药株（LVDr）对恩替卡韦的敏感性较HBV野毒株下降了8倍。合并额外恩替卡韦耐药氨基酸rtT184，rtS202和/或rtM250位点改变的，在细胞培养还发现，对恩替卡韦的敏感性降低。合并额外（rtT184A，C，F，G，I，L，M或S；rtS202C，G或I；和/或rtM250I，L或V）位点置换的临床分离株与野毒株相比，对恩替卡韦的敏感性进一步降低了16-741倍。单独出现rtT184，rtS202和rtM250恩替卡韦耐药位点置换的病毒株对恩替卡韦的敏感性仅有适度影响，在超过1000例没有拉米夫定耐药位点置换的患者中未观察到敏感性降低。细胞培养中发现，耐药性是通过改变HBV逆转录酶减少竞争结合而介导的，耐药的HBV毒株复制能力减弱。临床研究临床研究中对初始接受恩替卡韦0.5mg（核苷初治）或1mg（拉米夫定失效）治疗，并且在治疗24周或之后有治疗中的HBVDNAPCR检测值的患者均进行耐药监测。核苷类药物初治患者：核苷类药物初治患者研究中恩替卡韦长达144周治疗发现有rtT184、rts202和/或rtM250恩替卡韦耐药位点置换基因检测证据的患者比例1%(见下表)。发现这些位点的置换仅在出现拉米夫定耐药位点（rtM204V和rtL180M）的基础上发生恩替卡韦耐药。核苷类药物初治患者144周研究出现的基因型恩替卡韦耐药治疗和耐药检测的患者数[包括整个研究58周（1年）在第24周时或之后，整个研究58-102周（2年）间，或整个研究102-156周间有治疗中PCR检测的HBVDNA值的患者]：1年时有663例，2年时有278例，3年a时有149例。出现恩替卡韦基因型耐药的患者数（患者同时有拉米夫定耐药位点置换）：1年时有1例（1%），2年时有1例（1%），3年a时有1例（1%）出现恩替卡韦基因型耐药的累计发生率（患者同时有拉米夫定耐药位点置换）：1年时有0.2%，2年时有0.5%，3年a时有1.2%。因恩替卡韦耐药（患者同时有拉米夫定耐药位点置换）导致的病毒学反弹（PCR检测HBVDNA自最低点上升≥1log10，由连续检测确认或在时间窗结束时得到的检测值）的患者数：1年时有1例（1%），2年时有0例，3年a时有1例（1%）a3年的结果反映149例患者中有147例在恩替卡韦延续治疗研究中接受了恩替卡韦1.0mg治疗，同时有130例接受了中位时间在20周的恩替卡韦和拉米夫定的联合治疗（随后接受恩替卡韦长期治疗）。拉米夫定治疗失效的患者：恩替卡韦治疗拉米夫定失效、并进行耐药监测的患者基线病毒分离株中，发现已有恩替卡韦耐药位点置换的187例中有10例，占5%，显示之前拉米夫定治疗能够选择出这些耐药位点并在恩替卡韦治疗前以低水平状态存在。整个研究144周，10例患者中有3例发生了病毒学反弹（较最低点上升≥1log10）。

1. 孕妇及哺乳期妇女慎用；2. 肾功能不全患者需调整剂量；3. 定期监测肝功能；4. 避免与肾毒性药物合用；5. 服用期间需保持充足的水分摄入。

肾功能不全的患者肌酐清除率请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。