吡非尼酮胶囊

吡非尼酮胶囊

马来酸罗格列酮片

本品主要成份为：吡非尼酮。

化学名称：(±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(Z)-2-丁烯二酸盐。分子式：C18H19N3O3S·C4H4O4分子量：473.52

北京康蒂尼药业有限公司

葛兰素史克(天津)有限公司

国药准字H20133376

国药准字H20020475

用于轻、中度特发性肺间质纤维化。

本品适用于2型糖尿病。单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。对于饮食控制和运动加服本品或用单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，如果本品不能替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量，减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而这些措施不仅是2型糖尿病的基础治疗，而且对有效地保持药物疗效有重要的作用。在开始服用本品前，应诊治影响血糖控制的病症，如感染。

本品按剂量递增原则逐渐增加用量，因空腹服用本品时，吡非尼酮在血液中浓度会明显升高...

口服：单药治疗，与磺酰脲类或二甲双胍合并用药时，本品起始用量为一日4mg，单次服用。经12周治疗后，如需要，本品可加量至一日8mg，一日1次或分2次服用。

根据国外资料，在参与安全性评价试验的265例受试者中，有233例（87.9％）确认出现副作用。主要为光过敏症137例（51.7％）、食欲不振61例（23.0％）、胃部不适37例（14％）、恶心53例（20.0％）。 此外，安全性评价的256例试验对象中有120例出现了血液生化的异常。主要异常为有53例γ谷氨酰转肽酶（γ-GTP）升高（20.0％）。 1.严重不良反应 （1）肝功能损害、黄疸(0.1％-1％)：随天门冬氨酸氨基转移酶（AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)等的升高而出现的肝功能损害，甚至可能会发生肝功能衰竭，所以要认真进行定期的检查，确认异常情况发生时，要停止用药，并进行适当的处理。 （2）严重的过敏反应（超敏反应），如：面部肿胀、喉头水肿、呼吸困难、喘憋等。 （3）严重的光敏反应罕见，日光或紫外灯照射可致严重皮肤光敏反应，如水疱和/或明显的剥脱。在服药其间需尽量避开日光或紫外灯的照射。外出时需涂抹防晒乳、穿戴防晒的服饰，以避免四肢和头面部直接暴露于日光下。 2.其他不良反应（详见说明书）

对本品过敏者禁用。

孕妇及哺乳期妇女用药：1、不推荐孕妇及可能怀孕的妇女应用本品，因尚未清楚本品对未出生婴儿的风险。在大鼠试验中，确认出现时怀孕周期延长或导致出生率降低，并有向婴儿转移的现象。另外，在兔试验中，确认导致出现流产或早产现象。总之，在很多动物实验中都发生致畸现象。 2、哺乳期妇女，应避免母乳喂养。在大鼠实验中，可检测到母乳中有药物分泌。哺乳期使用，会抑制新生儿体重增加。 儿童用药：本品对于低出生体重儿、新生儿、婴儿、幼儿、儿童和18岁以下的青少年的使用的安全性尚未确立。 老年用药：一般的老年人生理机能都有所下降，

儿童注意事项： 现有数据尚不足以推荐儿童使用本品。 妊娠与哺乳期注意事项： 妊娠期药品安全分级目录C级 无论是否存在药物暴露，所有妊娠均有发生出生缺陷、流产或其他不良结果的背景风险，对于高血糖妊娠该风险更高，但可通过良好的代谢控制来降低风险。因此，对于糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者，在孕前及整个怀孕过程中维持良好的代谢控制非常重要。对此类患者应严密监测其血糖控制。专家推荐在怀孕期间使用胰岛素单药治疗以维持血糖水平尽可能接近正常值。已报告本品可通过人胎盘屏障，且可在胎儿组织中测出。尚无足够的人类妊娠和哺乳期使用本品的资料。怀孕期间不应使用本品。本品可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵，因此建议患者服用本品时，需采取避孕措施。 泌乳大鼠的乳汁中可检出与药物相关的成分，尚不清楚罗格列酮是否分泌到人的乳汁中。鉴于许多药物都可以分泌到人的乳汁中，故本品不宜用于哺乳期妇女。 老人注意事项： 群体药代动力学分析表明，年龄对罗格列酮的药代动力学无显著影响（参见【临床药代动力学】特殊人群），因此老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。在临床对照试验中，老年组（≥65岁）与成人组（＜65岁）在药物的安全性与有效性方面未观察到总体上的差异。

用于轻、中度特发性肺间质纤维化。

本品适用于2型糖尿病。单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。对于饮食控制和运动加服本品或用单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，如果本品不能替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量，减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而这些措施不仅是2型糖尿病的基础治疗，而且对有效地保持药物疗效有重要的作用。在开始服用本品前，应诊治影响血糖控制的病症，如感染。

药理作用 特发性肺纤维化与肿瘤坏死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎症细胞因子合成和释放引起的慢性纤维化和炎症有关。  吡非尼酮的作用机制尚不完全清楚。研究结果显示，吡非尼酮能减少对多种刺激引起的炎症细胞积聚，减弱成纤维细胞受到细胞生长因子如转化生长因子β(TGF-β)和血小板衍生生长因子(PDGF)刺激后引起的细胞增殖、纤维化相关蛋白和细胞因子产生以及细胞外基质的合成和积聚。动物肺纤维化模型（博来霉素和移植导致的纤维化）试验结果显示，吡非尼酮具有抗纤维化和抗炎作用。 毒理研究 遗传毒性：吡非尼酮Ames试验、CHL细胞染色体畸变试验、人鼠肝细胞UDS试验、小鼠微核试验结果均为阴性。CHL细胞光致突变试验中，紫外光存在下，吡非尼酮结果阳性。 生殖毒性：雄性和雌性大鼠经口给予吡非尼酮50、150、450、1000mg/kg，未见对生育力或胎仔发育的不良影响：大鼠1000mg/kg和家免300mg/kg中未见致畸作用。大鼠在剂量>450mg/kg时可见发情周期延长和周期不规律，>1000mg/kg时可见孕期延长和胎仔发育迟缓。吡非尼酮和／或其代谢物在喃乳期大鼠乳汁中排出，

可通过增加组织对胰岛素敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效，可明显降低空腹血糖及胰岛素和C-肽水平，对餐后血糖和胰岛素亦有明显的降低作用。使糖化血红蛋白(HbAlc)水平明显降低。本品的作用机制与特异性激活一种核受体：过氧化物酶体增殖因子激活的g-型受体(PPARg)有关。在人类，PPARg受体分布在一些胰岛素作用的关键靶组织如：脂肪组织、骨骼肌和肝脏等。PPARg核受体的作用是调节胰岛素反应基因转录，而胰岛素反应基因参与控制葡萄糖产生、转运和利用。另外，PPARg反应基因也调节脂肪酸代谢。于动物模型，罗格列酮可以增加肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素作用的敏感性。可见到在脂肪组织上胰岛素介导的葡萄糖转运子GLUT-4的表达增加。噻唑烷二酮类治疗2型糖尿病奏效的条件为患者尚有一定的分泌胰岛素的能力，如胰岛素已严重缺乏则不能奏效。药代动力学：口服吸收生物利用度为99%，血浆达峰时间约为1小时，血浆清除半衰期（t1/2）为3～4小时，进食对本品的吸收总量无明显影响，但达峰时间延迟2.2小时，峰值降低20%。本品的平均口服分布容积为17.6L（30%）。99.8%与血浆蛋白结合，主要为白蛋白。本品主要以原形从尿排出，主要代谢途径为经N-去甲基和羟化作用与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合。所有循环代谢产物均没有胰岛素增敏作用。体外试验证实，本品绝大部分经P450酶系统的CYP2C8途径，少量经CYP2C9途径代谢。口服或静脉给予14C标记的罗格列酮后，64%经尿液排出，23%经粪便排出。临床研究证实罗格列酮的药代动力学参数不受年龄、种族、吸烟或饮酒的影响。

1、在本品的临床试验中仅发现木品可以改善轻中度特发性肺间质纤维化患者的肺功能指标，尚未发现木品可以逆转肺纤维化，故重度特发性肺间质纤维化患者应用本品可能无法受益。 2、慎用（以下患者慎重使用） （1）肝功能受损的患者，应用本品可能会进一步换害肝功能或者使之恶化，轻度或中度肝功能不全患者慎用：重度肝病患者禁用；肝病患者在使用本品前及使用过程中均应定期检查肝功能。 （2）尚缺少肾功能受损的患者使用本品数据，患有严重的肾病或需透析治疗者禁用。 （3）高龄者详见[老年患者的使用]。 3、重要的基本注意事项 （1）本品可导致严重的过敏反应，长期暴露在光线下，有导致皮肤癌的可能。使用时要事先对患者进行详细说明，包括： ①外山时应穿长袖衣服、戴帽子、使用遮阳伞、使用防晒效果好的防晒霜，避免直接暴露接触紫外线。 ②如出现皮疹、瘙痒等，立刻与医生联系。 ③尽量避免合并使用其他药物，如四环素抗生素类药物（多西环素）等。因其可增加光敏反应的机率。 （2）应用本品会发生嗜睡、头晕等相关情况， 因此使用本药的患者不要驾车或从事危险的机器操作。若患者在服药期间不得不参加某些依赖反应力、动作协调能力而完成的运动，则

肾损害患者单服本品毋需调整剂量。因肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本品不可与二甲双胍合用。孕妇及哺乳期妇女用药：尚不明确。老人用药：老年患者毋需调整剂量。药物过量：目前尚缺乏人体药物过量的资料。健康受试者单剂口服本品最高达20mg，仍可很好耐受。一旦发生药物过量，应根据病人的临床表现给予相应的支持治疗。