地特胰岛素注射液

地特胰岛素注射液

盐酸二甲双胍缓释片（Ⅲ）

地特胰岛素(通过基因重组技术，利用酵母生产的)。1单位(U)相当于0.142mg不含盐的无水地特胰岛素。

本品主要成份为盐酸二甲双胍。化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐。分子式：C4H11N5•HCl。分子量：165.63

诺和诺德(中国)制药有限公司

青岛百洋制药有限公司

国药准字J20140106

国药准字H20193408

用于治疗糖尿病。

本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的成人2型糖尿病，可以单药治疗，也可以与磺脲类药物或胰岛素联合。

本品是可溶性的基础胰岛素类似物，其作用平缓且效果可以预见，作用持续时间长。与其他胰岛素制剂相比，地特胰岛素治疗引起的体重增加较少。与其他胰岛素相比较，本品引起夜间低血糖的风险较低，因而可以进行更为积极的剂量调整以实现血糖达标。以空腹血糖作为评价指标，地特胰岛素较人NPH胰岛素可以更好地控制血糖。与口服降糖药联合è疗时，推荐地特胰岛素的初始è疗方案为每日一次给药，起始剂量为10U或0.1-0.2U/kg。地特胰岛素的剂量应根据病情进行个体化的调整。当地特胰岛素作为基础-餐时胰岛素给药方案的一部分时，应根据患者的病情，每日注射一次或两次。本品用量因人而异。应由医生根据患者的病情，每日注射一次或者两次。对于为达到最佳的血糖控制而每日î射两次的患者，晚间注射可在晚餐时、睡前或者早晨注射12小时后进行。由其他胰岛素转用本品：由中效或者长效胰岛素ï用本品的患者，可能需要调整î射剂量和注射时间。和所有的胰岛素一样，在转用本品期间和在本品开始治疗的几周内，建议密切监测血糖水平。本品和抗糖尿病药物同时使用时，可能需要调整同时使用的短效胰岛素的剂量和î射时间，或者口服降糖药的剂量。本品和所有的胰岛素一样，对于老年患者和肾功能或肝功能不全的患者，应该密切监测血糖水平，并根据每个患者的不同病情调整剂量。如果患者体力活动Û加、日常饮食改变或者在伴发疾病期间，也可能需要调整剂量。本品经皮下注射，皮下注射部位可选择大腿、腹壁或者上臂。应在同一注射区域内轮换注射点。

必须整片吞服，不得碾碎或咀嚼后服用。2型糖尿病使用本品治疗高血糖时没有固定的剂量。在不超过最大推荐日剂量2500mg的情况下，根据疗效和耐受个体化调整剂量。本品通常随晚餐单次服药。为了减少胃肠道并发症的发生，也为了使用最小剂量的药物使患者的血糖足以控制，应从小剂量开始服用，逐渐增加剂量。治疗开始和调整剂量期间（见推荐的服药计划），测定空腹血糖可用于确定本品治疗反应，以及确定患者最小的有效剂量。此后，应每隔三月测定糖化血红蛋白。无论是单独使用，还是与磺脲类药物或胰岛素联合使用，治疗的目标都是使用最低的有效剂量使空腹血糖和糖化血红蛋白水平降至正常或接近正常水平。推荐的服药计划肾功能正常（eGFR≥90mL/min/1.73m2）的成人通常本品的起始剂量为500mg每日一次，随晚饭时用一杯水送服，根据临床需要也可以1000mg每日一次。每周剂量增加500mg，至最大剂量2500mg，每日一次，随晚餐服用。一项使用盐酸二甲双胍片治疗的患者转变为盐酸二甲双胍缓释片试验结果提示，接受盐酸二甲双胍片治疗的患者可以安全的以相同剂量转换为盐酸二甲双胍缓释片每日一次的治疗，最高至2500mg每日一次。转变后要严密监测血糖，并相应调整剂量。从其他降糖治疗转变治疗：除了氯磺丙脲，患者从其他的口服降糖药转为本品治疗时通常是不需要转换期，服用氯磺丙脲的患者在换用本品的最初2周要密切注意，因为氯磺丙脲在体内滞留时间长，易导致药物作用过量，发生低血糖。与磺脲类药物联合使用：如果服用最大推荐剂量的本品四周后仍无反应的患者，应当考虑在维持最大剂量治疗的同时逐渐加用磺脲类口服降糖药物，除非患者已存在对磺脲类药物失效。目前仅有二甲双胍与格列苯脲（优降糖）之间相互作用的临床和药代动力学的数据。联合服用本品与磺脲类药物，通过调整两种药物的剂量可以达到满意的血糖控制。联合本品治疗，磺脲类药物发生低血糖的危险性持续存在，甚至有所增加，应当进行恰当的预防。（见所选择的磺脲类药物的包装说明）。如果患者联合最大剂量的本品与最大剂量的口服磺脲类药物治疗1至3个月仍不能满意控制血糖，要考虑改变治疗方法，包括联合本品和胰岛素治疗或胰岛素单独治疗。与胰岛素在成人中联合使用：开始加用本品时可以维持胰岛素的剂量。胰岛素治疗的患者本品的起始剂量应为500mg每日一次。如果患者的反应不够时，1周后增加500mg，此后可以每周增加500mg直到达到满意的血糖控制。推荐的每日最大剂量是2500mg。当联合使用本品与胰岛素的患者的空腹血糖降至120mg/dL以下时，建议减低胰岛素剂量的10%-25%。应当根据血糖降低的反应继续进行个体化的调整或遵医嘱。肾功能损伤患者使用推荐：在给予本品前，应评估患者的肾功能，随后应定期评估。eGFR≥60mL/min/1.73m2无需调整剂量，eGFR45~59mL/min/l.73m2减量，本品不适于肾小球滤过率低于45mL/min/l.73m2的患者。碘化造影成像患者的暂时停药eGFR在45~60mL/min/l.73m2之间的患者应在进行碘化造影成像时或之前应停止服用本品，有肝损伤病史、酗酒或心脏衰竭病史的患者给予动脉灌注碘造影前应停止服用本品。造影结束48小时后重新评估eGFR，肾功能恢复后可以重新开始用药。

以下患者禁用：对地特胰岛素或者本品中任何其他成份过敏者。

严重的肾功能衰竭（eGFR可能影响肾功能的急性病情，如：脱水、严重感染、休克；可造成组织缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化），例如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死和休克；严重感染和外伤，外科大手术，临床有低血压和缺氧等；已知对盐酸二甲双胍和本品中任何成分过敏；任何急性代谢性酸中毒，包括乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒；糖尿病昏迷前驱期；肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒；维生素B12、叶酸缺乏未纠正者

儿童注意事项： 本品尚未在6岁以下儿童中进行有效性和安全性的研究。曾在1型糖尿病儿童（6-12岁）和青少年（13-17岁）中进行了本品的药代动力学研究，并与患有1型糖尿病的成人进行了比较。其药代动力学在这些人群中没有差别。 妊娠与哺乳期注意事项： 本品尚无治疗妊娠或哺乳期妇女的临床经验。动物生殖研究表明：在胚胎毒性和致畸性方面，本品与人胰岛素没有差异。 建议患有糖尿病的妊娠妇女在整个妊娠期间和计划妊娠时采用强化血糖控制和监测的方式治疗。胰岛素的需要量通常在妊娠早期减少；而在随后的妊娠中、晚期逐渐增加。分娩后胰岛素的需要量通常迅速回到妊娠前的水平。哺乳期妇女可能需要调整胰岛素用量和饮食。 老人注意事项： 在老年受试者与青年受试者间，本品的药代动力学没有与临床相关的差异。

儿童注意事项： 儿童（17岁以下）使用本品的安全性和疗效尚未建立，暂不推荐使用。 妊娠与哺乳期注意事项： 对于计划怀孕或已经怀孕的患者，不推荐使用二甲双胍。但可以使用胰岛素来维持血糖水平，使其尽可能接近正常水平，从而降低胎儿畸形的风险。 哺乳期妇女，二甲双胍可以通过乳汁排泄。在二甲双胍治疗期间不推荐哺乳。 老人注意事项： 由于老年患者可能出现肾功能减退，应定期检查肾功能并根据肾功能进行调整二甲双胍的剂量。

用于治疗糖尿病。

本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的成人2型糖尿病，可以单药治疗，也可以与磺脲类药物或胰岛素联合。

药理作用：二甲双胍可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。  毒理作用：遗传毒性本品Ames试验、小鼠淋巴细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性雄性大鼠和雌性大鼠给与盐酸二甲双胍，剂量高达600mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的3倍），未见对生育能力的影响。大鼠和兔给予盐酸二甲双胍，剂量高达600mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的2倍和6倍）时，无致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究结果显示，盐酸二甲双胍可分泌入乳汁，并可达到在血浆的水平。致癌性大鼠给予二甲双胍900mg/kg/日104周，小鼠给予二甲双胍1500mg/kg/日91周致癌性研究（这些剂量按体表面积计算相当于二甲双胍临床每日最大推荐剂量2000mg的4倍）。雄性和雌性小鼠中均未发现二甲双胍致癌作用的证据。二甲双胍在雄性大鼠中也未发现致癌作用，但在900mg/kg/日的雌性大鼠中，有良性间质子宫息肉发生的增加。

本品注射剂量不足或治疗中断时，可能导致高血糖和糖尿病酮症酸中毒（特别是在1型糖尿病患者中易发生）。通常在几小时到几天内高血糖的首发症状逐渐出现。症状包括口渴、尿频、恶心、呕吐、嗜睡、皮肤干红、口干、食欲不振和呼气中有丙酮气味。在1型糖尿病患者中，出现高血糖事件若不予以治疗，最终可能导致有潜在致死性的糖尿病酮症酸中毒。如果胰岛素的用量远高于胰岛素的需要量时可能出现低血糖。漏餐或进行无计划、高强度的体力活动，可导致低血糖。血糖控制有显著改善的患者（如接受胰岛素强化治疗的患者），其低血糖的先兆症状会有所改变，应提醒患者注意。对于病程长的糖尿病患者，常见的低血糖的先兆症状可能会消失。伴有其他疾病，特别是感染和发热，通常患者的胰岛素需要量会增加。患者换用不同品牌或类型的胰岛素制剂，必须在严格的医疗监控下进行。以下方面的变化均可能导致患者所需剂量改变：胰岛素规格、品牌（生产商）、类型、种类（动物、人胰岛素或人胰岛素类似物）和/或生产工艺(基因重组或动物胰岛素）。患者从其日常使用的胰岛素转用本品时，可能需要调整剂量。剂量调整可能在首次注射或开始治疗的几周或几个月内进行。和所有的胰岛素治疗一样，使用本品可能会发生注射部位的反应，包括疼痛，瘙痒，荨麻疹，肿胀和炎症。在指定注射区域连续轮换注射点有助于减少或避免这些反应。这些反应通常在几天或几星期内消失。在罕见情况下，注射部位反应可能需要停止注射地特胰岛素。由于可能导致重度低血糖，本品绝不能静脉注射。与皮下注射相比较，肌肉注射吸收更快，吸收量更大。如果本品与其他胰岛素制剂混合使用，其中之一或者两者的作用特性将会改变。与单独注射相比较，本品与快速起效的胰岛素类似物（如门冬胰岛素）同时使用，其最大作用将会降低和延迟。本品不能用于胰岛素泵。运动员慎用。对驾驶和机械操作能力的影响低血糖可能会降低患者的注意力和反应能力。在这些能力异常重要的情况下（如在驾驶汽车和操作机械的过程中），可能会存在风险。应特别提醒患者注意避免在驾驶时出现低血糖，尤其是低血糖先兆症状不明显或缺乏或既往经常发生低血糖的患者。在上述情况下，应首先考虑患者能否安全操作。

警告乳酸酸中毒：上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例已导致死亡、低体温、低血压和顽固性缓慢型心律失常。二甲双胍相关的乳酸酸中毒发病往往是隐蔽的，仅伴有一些非特征性的症状例如不适、肌痛、呼吸困难、嗜睡和腹痛。二甲双胍相关乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(5mmol/L)、阴离子间隙酸中毒（无需酮尿或酮血症）、乳酸/丙酮酸比值升高，血浆二甲双胍的浓度通常5μg/mL。二甲双胍相关的乳酸酸中毒风险因素包括肾损伤、合并用药（如碳酸肝酶抑制剂托吡酯）、年龄在65岁及以上、使用造影剂的放射检查、手术和其他操作、缺氧状态（如急性充血性心衰）、饮酒过量、肝损伤。提供了对于高风险人群降低二甲双胍相关乳酸酸中毒风险的方法［见用法用量、禁忌、注意事项］。如果怀疑发生二甲双胍相关的乳酸酸中毒，应立即停止服用本品并开始住院的一般性支持治疗，建议立即进行血液透析［见注意事项］。一般注意事项乳酸酸中毒：上市后已经有二甲双胍相关的乳酸酸中毒的报告，包含死亡病例。这些患者发病隐蔽并仅伴有非特异性症状例如不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫、嗜睡，严重的可能发生低血压和顽固性缓慢型心律失常。二甲双胍相关乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(5mmol/L)、血酸碱度降低（酮尿或酮血症）、阴离子间隙酸中毒（无需酮尿或酮血症）、乳酸／丙酮酸比值升高，血浆二甲双胍的浓度通常5µg/mL。二甲双胍能降低肝脏对乳酸的摄入，从而增加血液中乳酸的含量，增加乳酸酸中毒的风险，尤其是高风险的患者。如果怀疑有与二甲双胍相关的乳酸酸中毒，应立即开始住院的一般性支持治疗，同时立即停止服用本品。服用本品并诊断或非常怀疑乳酸酸中毒的患者，推荐立即进行血液透析纠正酸中毒，排除蓄积的二甲双胍（血液动力学状况良好时盐酸二甲双胍可以170mL/min的清除率进行透析），经过这样的治疗通常症状会迅速缓解和痊愈。应对患者及其家人进行乳酸酸中毒症状的教育，如果症状发生指导他们立即停止服用本品并就医。对于每一个已知和可能存在的二甲双胍相关乳酸酸中毒风险因素，推荐以下的方法降低风险和进行管理：肾功能损伤—上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例主要发生在有明显肾功能损伤的病人中。因为二甲双胍主要经肾排泄，严重肾功能损伤增加了二甲双胍蓄积及其相关乳酸酸中毒的风险。临床建议基于患者的肾功能，见【用法用量】：1、在开始治疗前，检测估算的肾小球滤过率（eGFR）。2、eGFR低于45mL/min/l.73m2的患者应禁止服用，eGFR45~59mL/min/l.73m2减量。3、所有服用本品的患者应至少每年检测eGFR，可能有肾功能损伤风险的患者（如老年人），应当更频繁的评估肾功能。药物相互作用—联合特定药物可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险，如损伤肾功能、导致明显血流动力学改变、干扰酸碱平衡、增加二甲双肌蓄积的药物，考虑更密切地监测。65岁及以上—患者年龄与二甲双胍相关的乳酸酸中毒风险增加有关，因为老年患者比年轻患者更可能有肝、肾、心脏的损害。老年患者应密切评估肾功能。使用造影剂的放射检查—二甲双胍治疗的患者静脉注射碘化造影剂会导致急性肾功能改变，发生乳酸酸中毒。eGFR在45~60mL/min/1.73m2之间的患者应在进行碘化造影成像时或之前应停止服用本品，有肝损伤病史、酗酒或心脏衰竭病史的患者给予动脉灌注碘造影前应停止服用本品。造影结束48小时后重新评估eGFR，肾功能恢复后可以重新开始用药。外科手术—在手术或其他操作过程对食物和液体的限制可能会增加血容量减少、低血压和肾功能损伤的风险。当患者限制饮食和液体摄入时应暂时停用本品。组织缺氧状态―上市后多例二甲双胍相关乳酸酸中毒发生在急性充血性心力衰竭患者中（特别伴随灌注不足和血氧不足）。心血管功能衰竭（休克）、急性心肌梗塞、败血症或其他血氧不足为特征的情况与乳酸酸中毒相关，也可以导致肾前性氮质血症。出现上述情况时应立即停止服用本品。过量饮酒―已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告接受本品治疗的患者避免突然或长期的过量饮酒。肝功能受损―已经有一些肝损伤患者进展到二甲双胍相关的乳酸酸中毒，可能是由于乳酸清除率下降，导致血液中乳酸水平升高。因此有肝脏疾病的临床或室验室诊断的肝病患者应避免使用本品。维生素B12水平：在一项为期29周的二甲双胍片临床试验中观察到，约7％既往血维生素B12水平正常的患者，服药后维生素B12水平降低到正常范围以下，但没有临床症状。这种维生素B12水平的下降可能是因为二甲双胍干扰了维生素B12-内因子复合物吸收维生素B12所致，但发生这种情况的患者罕见贫血，且在停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解。建议服用本品的患者每年接受一次血液学参数的检查（如血红蛋白/红细胞压积和红细胞指数），一旦出现任何明显的参数异常都应当仔细追查并给予相应的处理。虽然巨幼细胞性贫血很少出现在速释二甲双胍治疗中，但如果怀疑应该排除维生素B12缺乏。某些个体（维生素B或钙的摄入或吸收不足）似乎更容易发生维生素B12水平低于正常值，这类患者每2～3年常规检查一次血维生素B水平可能会有益。低血糖：单独接受本品治疗的患者正常情况下不会产生低血糖，但当进食过少、大运动量后没有补充足够的热量、与其他降糖药物联合使用(例如磺脲类药物或胰岛素)、饮酒等情况下会出现低血糖。老年、衰弱或营养不良的患者，以及肾上腺和垂体功能低减、酒精中毒的患者更易发生低血糖。老年患者和服用β-肾上腺阻滞剂的患者的低血糖很难辨认。药物过量：即使二甲双胍服药量达到85g都没有发生低血糖，但在这种情况下会发生乳酸酸中毒。在良好的血液动力学状况下二甲双胍可以以170mL/min的速度透析清除。因此怀疑二甲双胍过量的患者，血透可以清除蓄积的药物。