异维A酸

异维A酸

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成份为异维A酸。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 辅料:磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，聚山梨酯20，注射用水适量。

重庆华邦胜凯制药有限公司

北海康成(北京)医药科技有限公司

国药准字H20033575

国药准字SJ20200022

异维A酸软胶囊：

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

异维A酸软胶囊/异维A酸胶丸： 1、本品应在医生指导下使用；应与食物同服。 2、口服治疗的剂量应因人而异，从0.1-1mg/kg/d不等，一般建议起始剂量为0.5mg/kg/d，分两次与食物刚时服用。治疗2-4周后可根据临床效果及不良反应酌情渊整剂量。6-8周为一疗程或遵医嘱（见【注意事项】）。因未与食物同服可显著降低药物吸收，故在上调剂量前应详细询患者服药时与食物同服的依从性。 3、尚未确定异维A酸每日一次给药的安全性，故不推荐每日一次用药。停药后2个月以上，且皮损持续存在或出现重度结节性痤疮复发，则可考虑进行第二个疗程治疗。因有经验显示，停药后短期内仍可持续改善症状，故如需第二个疗程治疗，则两疗程之间应间隔8周以上。骨骼未发育完全的患者的最佳治疗间隔时间尚不清楚。 4、在任何疗程均应采取有效的避孕措施。 异维A酸凝胶： 每天1至2次，涂少量本品于患处，用药前应清洁皮肤，待其干燥后再用药，应当告诉患者至少用药6至8周才能见到疗效。

1.推荐剂量 Hunterase的推荐剂量方案为0.5mg/kg体重，每周一次静脉输注。Hunterase是一种静脉注射浓缩液，使用前须采用100 mL 0.9％氯化钠注射液稀释。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取体积为3.0 mL,仅供一次性使用。 建议使用配备0.2微米(um)过滤器的输液器。 应在1-3小时内完成总体积输注。如果发生输液反应，患者可能需要延长输注时间，但是，输注时间不应超过8小时。在输注开始前15分钟内，初始输注速率应为8 mL/hr。如果输注的耐受性良好，可每15分钟增加8 mL/hr，以在规定时间内给予全部药液量。但是，输注速率不得超过100 mL/hr。如果发生输液反应，根据临床判断，可以减慢输注速率和/或暂停输注，或停止输注。Hunterase不应在输液管内与其他产品同时进行输注。 2.制备和给药说明 使用无菌技术，Hunterase应由专业医护人员进行制备和给药。 根据患者的体重和0.5mg/kg推荐剂量确定应给予的Hunterase总体积和所需药瓶数量。 患者体重(kg) x0.5 mg

异维A酸软胶囊/异维A酸胶丸： 1、对本品任何成份过敏者禁用。  2、本品禁止用于妊娠或即将妊娠的妇女。育龄期妇女或其配偶在开始服用异维A酸治疗前3个月、治疗期间及停药后3个月内应采用有效的避孕措施。   3、哺乳期妇女、肝肾功能不全、维生素A过量患者禁用。 异维A酸凝胶： 1、不能用于对本药成分过敏的病人，有皮肤上细胞肿瘤（皮肤癌）个人史或家庭史的病人禁用。 2、破损、湿疹样或太阳灼伤区皮肤禁用。 3、孕妇、哺乳期妇女禁用。

以下内容包括本品临床试验的不良反应、免疫原性、.上市 后不良反应以及同类药品的不良反应4个部分。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此观察到的某种药物临床试验中的不良反应发生率不能直接与其它药物临床试验中的不良反应发生率相比较，可能也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 1.本品临床试验中的不良反应 截至目前，本品进行了3项临床试验，每周一次接受Hunterase治疗的患者在临床试验期间发生的所有不良反应如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期试验:_对31名6至35岁并患有MPSⅡ的男性患者进行了一项为期24周、单盲、活性药物对照的Hunterase 临床试验。31名患者均为既往接受过酶替代治疗的韩国人，所有受试者随机分配至三个试验组(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受试者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受试者；以及活性对照药Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受试者)。该试验中，Hunterase的不良反应发生例数(发生率)分别为: 0.5 mg/kg组发生荨麻疹1例(10％)，瘙痒1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖贮积症Ⅱ 型患者中开展临床试验，尚不清楚对人体的潜在风险。因此除非有明确的必要性，否则妊娠期间不建议使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可经人乳汁分泌，本品应慎用于哺乳期女性。

异维A酸软胶囊：

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

异维A酸软胶囊/异维A酸胶丸： 以下列出的是异维A酸临床试验及上市后监测到的不良反应，部分不良事件与异维A酸治疗之间的关系尚不明确。异维A酸的大部分不良反应与维生素A过量的症状相似（主要为皮肤粘膜干燥，如唇，鼻腔和眼等）。 1、与剂量相关的不良反应：唇炎和高甘油三酯血症常与剂量呈相关性，临床试验报道的多数不良反应为可逆性，停药后逐渐恢复，但部分在停药后仍会持续。 2、全身性损害：过敏反应（包括脉管炎、全身过敏反应）、水肿，疲乏，淋巴结病、体重下降。 3、心血管系统：心悸、心动过速、血栓形成、中风。 4、内分泌／代谢系统：高甘油三酯血症，血糖波动。 5、消化系统：炎症性肠病、肝炎、胰腺炎、牙龈出血、牙龈炎、结肠炎、食管炎/食管溃疡、回肠炎、恶心及其他非特异性胃肠道症状。 6、血液系统：贫血、血小板减少、中性粒细胞减少症，罕见有粒细胞缺乏症的报告。 7、肌肉骨骼系统：骨质增生、肌腱及韧带的钙化，骨骺闭合过早、骨密度降低、肌肉骨骼症状（部分为重度）包括背痛、肌痛、关节痛、一过性胸痛、关节炎、肌腱炎及其他骨异常，肌酸磷酸激酶升高/罕见横纹肌溶解的报道等。 8、神经系统：良性颅内压升高（又称假性脑瘤）、头昏、困倦、头痛、失眠、嗜唾、不适、神经过敏、感世异常、癫痫发作、中风、晕厥、无力。 9、精神系统：自杀意念，自杀倾向、自杀、抑郁、精神错乱、攻击行为、暴力行为。在抑郁的相关报告中，部分患者停药后抑郁症状减轻，但再次用药后会重新出现抑郁。 10、生殖系统：月经紊乱。 11、呼吸系统：支气管痉挛(有或无哮喘史)、呼吸道感染、声音改变。 12、皮肤及皮肤附属器：痤疮暴发、脱发（部分患者停药后持续存在）、瘀斑、唇炎、口干、鼻干、皮肤干燥、鼻衄、多形性红斑、面部潮红、皮肤脆性增加、多毛症、色素沉着及色素减退、感染（包括弥散性单纯疱疹）、甲营养不良、甲沟炎、掌跖脱皮、光敏反应、史蒂文斯一约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、瘙痒、化脓性肉芽肿、皮疹（包括面部红斑、脂溢性皮炎和湿疹），荨麻疹，脉管炎（包括Wegener's肉芽肿病）、伤口愈合延迟。 13、其他感觉： （1）听觉：听觉损害、耳鸣。 （2）视觉：角膜混浊、停药后可能持续的夜间视力下降、白内障、色盲、结膜炎．眼干、眼睑炎、角膜炎，视神经炎、畏光，视力障碍。 14、泌尿系绒：肾小球肾炎、非特异性泌尿系统检查发现。 15、实验室检查： （1）治疗期间出现血清甘油三酯升高、高密度脂蛋白（HDL）降低，血清胆固醇升高。 （2）碱性磷酸酶、ALT、AST、GGTP或LDH升高。 （3）空腹血糖升高、CPK升高、血尿酸增高。 （4）红细胞计数降低、白细胞计数下降（包括严重中性粒细胞减少症及罕见的粒细胞缺乏症）、血沉加快、血小板计数升高、血小板减少。 （5）尿中出现白细胞、蛋白尿，显微镜下或肉眼血尿。 异维A酸凝胶： 1、开始用药时，可能会出现烧灼感或轻、中度刺激感，也可能出现发红或脱皮现象，这些反应在停药后可能会消失。如果刺激感持续并很严重，需停止用药并咨询医生。 2、本品外用时，异维A酸经皮肤吸收可以忽略，但口服异维A酸时有下列不良反应： （1）本药的副作用与维生素A过量的临床表现相似，常见的副作用包括口唇及皮肤干燥、唇炎、脱屑、瘙痒、疼痛、皮疹、皮肤脆性增加、掌跖脱皮、瘀斑，还可出现继发感染等。 （2）结膜炎、严重者角膜混浊、视力障碍、视乳头水肿，头痛、头晕、精神症状、抑郁、良性脑压增高。 （3）毛发疏松，指甲变软。 （4）骨质疏松、肌肉无力、疼痛、胃肠道症状、鼻衄等。 （5）妊娠服药可导致自发性流产及胎儿发育畸形。 （6）实验室检查可引起血沉快、肝酶升高、血脂升高、血糖升高、血小板下降等。 3、上述副作用大多为可逆性，停药后可逐渐得到恢复。副作用的轻重与本药的剂量大小、疗程长短及个体耐受性有关。 4、轻度不良反应可不必停药，或减量使用，重度不良反应应立即停药，并去医院由医师作相应处理。上述不良反应大多为可逆性，停药后可逐渐得到恢复。

药理作用 黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS Ⅱ，也称亨特综合征)是一种X染色体连锁隐性疾病，由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多种细胞的溶酶体中逐渐积累，导致细胞充血、器官肿大、组织破坏及系统功能障碍。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供细胞溶酶体摄取，该酶寡糖链上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可与细胞表面的M6P受体结合，进入细胞溶酶体分解代谢积累的GAG。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展艾度硫酸酯酶β的遗传毒性试验。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次静脉注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以体表面积计算,约为人体推荐周剂量的1.6 倍)，对雄性大鼠的生育力未见明显影响。尚未在雌性动物中开展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性试验。 致癌性尚未开展艾度硫酸酯酶β的长期致癌性试验。

异维A酸软胶囊： 1、本品应避免与含维生素A的维生素补充制剂同时使用。 2、避免在阳光及紫外线下长时间照射。 3、用药期间及停药后三月内不得献血。 4、必要时可用温和的外用药作辅助性治疗。 5、本品应由具有执业医师资格且具有丰富临床经验的医生处方使用。 6、糖尿病、肥胖症、酒精摄入增加及脂代谢异常或家族性脂代谢异常患者慎用。 7、国外异维A融原研产品的临床研究显示，多数重度难治性结节性痤疮患者在用该药治疗15-20周能完全清除或缓解症状，故其推荐疗程为15-20周，且说明在15-20周疗程结束前，若痤疮结节总计数的减少已超过70%则可停药。因患者间存在个体差异，故下述相关信息可作为临床个体化治疗的参考。 8、尚未对长期他用异维A酸（即使小剂量使用）进行过研究，不推荐长期使用。异维A酸长期使用对于骨流失的影响尚不清楚（详见【不良反应】）。 9、育龄期妇女在服药前、服药期间、停药后应作妊娠试验。 （1）育龄期妇女．在处方本品前，必须进行两次确认尿或血清妊娠试验为阴性(最低敏感浓度25mIU/mL)，第一次测试（筛选检查）由处方者在确定是否对符合要求的患者使用本品时进行，第二次测试（确证检查）必须在质控合格的实验室进行，两次测试时间间隔不少于19天。 （2）月经规律的患者，在开始服用本品前采用2种有效避孕措施1个月，必须在月经期的最初5天内进行第二次妊娠试验。 （3）闭经、月经不规律或使用避孕方法可停止月经来潮的患者，须在开始服用本品前采用2种有效避孕措施1个月并进行第二次妊娠试验。 （4）治疗期间每个月都必须进行尿液或血清学妊娠试验以排除妊娠。女性患者每次处方前应每在质控合格的实验室进行妊娠试验检查。 10、服药期间应定期（每周或每2周）进行血糖、血脂，肝功能和肌酸磷酸激酶的检查。 11、若出现抑郁、躁动、精神异常或攻击性行为的情况，患者应立即停药，患者或其家属与处方医师及时联系。 12、本药应避免与四环素类药物同时服用，如患者出现假性脑瘤（良性颅内压增高）的症状，如视神经乳头水肿、头痛、恶心、呕吐及视力模糊，应立即停药，并进行视神经检查，必要时交神经科专家作进一步诊断治疗。 13、可能患骨质疏松的患者（如老年人或既往有骨质疏松、骨软化及其他骨代谢异常患者）应谨慎使用。伴有神经性厌食症及在合并使用其它可导致药物性骨质疏松、骨软化和/或影响维生素D代谢药物的患者也应注意。 14、轻度不良反应可不必停药，或减量使用；如出现以下重度不良反应，应立即停药，并去医院由医师作相应处理，包括：甘油三酯血症不能控制至可接受的水平、胰腺炎，严重皮肤不良反应（如：史蒂文斯一约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症）、耳鸣、听力损害、肝酶持续增加、不降或怀疑发生肝炎、腹痛、直肠出血或严重腹泻、视力困难、严重过敏反应等。 15、治疗初期痤疮症状或许有短暂性加重现象，若无其他异常情况，可在严密观察下继续用药，不宜同时服用其他角质分离剂或表皮剥脱性抗痤疮药。 16、孕妇及哺乳期妇女用药：育龄期妇女或其配偶服药前后三个月与服药期间内应严格避孕，万勿妊娠。尚不知异维A酸是否通过乳汁分泌，鉴于该药的潜在不良反应，哺乳期妇女严禁使用异维A酸制剂。 17、儿童用药：尚未对12岁以下儿童使用异维A酸进行过研究。药物过量可发生骨结构的改变，包括儿童骨骺盘早熟融合。在对12-17岁重度难治性结节性痤疮儿童患者，尤其当已知其合并有代谢或骨骼方面疾病时，使用异维A酸治疗时应慎重。在异维A酸的临床研究中，儿童患者中除背痛、关节痛及肌痛发生率较成人增高外，其他不良反应与成人患者相当。 18、老年用药：临床研究中尚未纳入足够数量65岁以上受试者以确定其药物反应与较年轻受试者是否一致。虽然临床使用中尚未发现老年患者用药与其他人群之间存在差异，考虑年龄因素影响，预计老年患者在使用异维A酸治疗时风险增大。 19、药物过量：过量服用可出现呕吐、面部发红、唇干裂、腹痛、头痛、头昏及共济失调，这些症状能迅速消失而没有明显的后遗影响。 异维A酸胶丸： 1、糖尿病、肥胖症、酒精摄入增加及脂代谢异常或家族性脂代谢异常患者慎用。  2、国外异维A酸原研产品的临床研究显示，多数重度难治性结节性痤疮患者在用该药治疗15-20周能完全清除或缓解症状，故其推荐疗程为15-20周，且说明在15-20周疗程结束前，若痤疮结节总计数的减少已超过70%则可停药。因患者间存在个体差异，故上述相关信息可作为临床个体化治疗的参考。  3、尚未对长期使用异维A酸（即使小剂量使用）进行过研究，不推荐长期使用。异维A酸长期使用对于骨流失的影响尚不清楚(详见【不良反应】)。   4、育龄期妇女在服药前、服药期间、停药后应作妊娠试验。  育龄期妇女，在处方本品前，必须进行两次确认尿或血清妊娠试验为阴性(最低敏感浓度25mIU/mL)，第一次测试（筛选检查）由处方者在确定是否对符合要求的患者使用本品时进行，第二次测试（确证检查）必须在质控合格的实验室进行，两次测试时间间隔不少于19天。   月经规律的患者，在开始服用本品前采用2种有效避孕措施1个月，必须在月经期的最初5天内进行第二次妊娠试验。   闭经、月经不规律或使用避孕方法可停止月经来潮的患者，须在开始服用本品前采用2种有效避孕措施1个月并进行第二次妊娠试验。  治疗期间每个月都必须进行尿液或血清学妊娠试验以排除妊娠。女性患者每次处方前应每月在质控合格的实验室进行妊娠试验检查。   5、服药期间应定期（每周或每2周）进行血糖、血脂、肝功能和肌酸磷酸激酶的检查。   6、若出现抑郁、躁动、精神异常或攻击性行为的情况，患者应立即停药，患者或其家属与处方医师及时联系。   7、本药应避免与四环素类药物同时服用，如患者出现假性脑瘤(良性颅内压增高)的症状，如视神经乳头水肿、头痛、恶心、呕吐及视力模糊，应立即停药，并进行视神经检查，必要时交神经科专家作进一步诊断治疗。   8、可能患骨质疏松的患者（如老年人或既往有骨质疏松、骨软化及其他骨代谢异常患者）应谨慎使用。伴有神经性厌食症及在合并使用其它可导致药物性骨质疏松、骨软化和/或影响维生素D代谢药物的患者也应注意。   9、轻度不良反应可不必停药，或减量使用；如出现以下重度不良反应，应立即停药，并去医院由医师作相应处理，包括：甘油三酯血症不能控制至可接受的水平、胰腺炎、严重皮肤不良反应（如：史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症）、耳鸣、听力损害、肝酶持续增加、不降或怀疑发生肝炎、腹痛、直肠出血或严重腹泻、视力困难、严重过敏反应等。  10、本品应避免与含维生素A的维生素补充制剂同时使用。   11、避免在阳光及紫外线下长时间照射。   12、用药期间及停药后三月内不得献血。  13、治疗初期痤疮症状或许有短暂性加重现象，若无其他异常情况，可在严密观察下继续用药，不宜同时服用其他角质分离剂或表皮剥脱性抗痤疮药。   14、必要时可用温和的外用药作辅助性治疗。   15、本品应由具有执业医师资格且具有丰富临床经验的医生处方使用。 16、孕妇及哺乳期妇女用药：育龄期妇女及其配偶服药期间与服药前后三个月内应严格避孕，万勿妊娠。尚不知异维A酸是否通过乳汁排泄，鉴于该药的潜在不良反应，哺乳期妇女严禁使用异维A酸制剂。 17、儿童用药：尚未对12岁以下儿童使用异维A酸进行过研究。药物过量可发生骨结构的改变，包括儿童骨骺盘早熟融合。在对12-17岁重度难治性结节性痤疮儿童患者，尤其当已知其合并有代谢或骨骼方面疾病时，使用异维A酸治疗时应慎重。   在异维A酸的临床研究中，儿童患者中除背痛、关节痛及肌痛发生率较成人增高外，其他不良反应与成人患者相当。 18、老年用药：临床研究中尚未纳入足够数量65岁以上受试者以确定其药物反应与较年轻受试者是否一致。虽然临床使用中尚未发现老年患者用药与其他人群之间存在差异，考虑年龄因素影响，预计老年患者在使用异维A酸治疗时风险增大。 19、药物过量：过量服用可出现呕吐、面部发红、唇干裂、腹痛、头痛、头昏及共济失调，这些症状能迅速消失而没有明显的后遗影响。 异维A酸凝胶： 1、嘴唇、口、眼睛或其他粘膜部位以及鼻角处避免使用。 2、皮肤的敏感部位如颈部慎用。 3、凝胶涂抹的暴露部位应避免太阳光及UV射线的照射，如照射不可避免，应涂上一种防晒药品或采取遮蔽措施。 4、在凝胶使用期间避免使用日光灯。 5、皮肤破损处、湿疹样皮损处及日光灼伤处避免使用。 6、孕妇及哺乳期妇女： （1）目前尚无足够的证据证明妊娠期间局部应用此药的安全性。当全身用药时，异维A酸可使人胚胎出现畸形，但在大鼠身上进行的生殖实验结果显示，局部应用剂量为人的60倍的异维A酸凝胶时，对鼠的胚胎没有损害。故建议妊娠期间不要使用此药。 （2）该凝胶中的异维A酸经皮吸收可以忽略，目前尚不清楚异维A酸是否可以分泌至乳汁中，所以在哺乳期间不要使用此药。 7、儿童用药：对儿童的安全性尚不清楚。口服异维A酸药物过量可发生骨结构的改变，包括儿童骨骺盘早熟融合。 8、老年用药：肝、肾功能不全者禁用。

输液相关反应 Hunterase给药的患者可能发生输液相关反应。最常见的输液相关反应大多数为轻中度，包括皮肤反应(荨麻疹、皮疹、瘙痒)、发热、头痛、高血压和潮红。通过减慢输注速率、中断输注或给予药物(抗组胺药和/或皮质类固醇)可以治疗或改善输液相关反应。 速发过敏反应和超敏反应 在Hunterase临床试验及应用中尚未观察到危及生命的严重速发型过敏反应，但在输注Hunterase的同类药物期间观察到一-些患者发生危及生命的严重速发型过敏反应，反应包括呼吸窘迫、缺氧、低血压、惊厥发作和/或血管性水肿。由于可能发生输注期间严重速发型过敏反应，因此输注Hunterase时应准备好随时可用的适当医疗支持措施。如发生输注期间严重速发型过敏反应，则后续输注应在输注前或期间通过使用抗组胺药和/或皮质类固醇、减缓Hunterase输注速率和/或提前停用Hunterase (如果出现严重症状)进行管理。 与给药相关的急性呼吸系统并发症 呼吸功能受损或急性呼吸道疾病患者因输液反应而发生危及生命的并发症风险可能更高。 急性心肺功能衰竭风险 在Hunterase临床试验及上市应用中尚未发现急性心