帕米膦酸二钠

帕米膦酸二钠

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成份为帕米膦酸二钠。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 辅料:磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，聚山梨酯20，注射用水适量。

海南先声药业有限公司

北海康成(北京)医药科技有限公司

国药准字H20067275

国药准字SJ20200022

本品用于恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 帕米膦酸二钠注射液： 1、本品严禁静脉推注。 2、临用前，以灭菌注射用水充分溶解后，稀释于不含钙离子的0.9%生理盐水或5%葡萄糖输液中静脉缓慢滴注。 3、通常情况下，90mg剂量应稀释于500ml0.9%生理盐水或5%葡萄糖输液中，静脉缓慢滴注4小时以上，最大浓度不得超过90mg/500ml。滴速不得大于30mg/小时。 4、为减少注射部位局部反应，注射针头应小心插入相对较粗的静脉中。 5、治疗骨转移性疼痛：推荐剂量一般每次用药30-90mg，通常每4周滴注一次。对3周接受一次化疗的骨转移病人，本品也可按90mg剂量，每3周给药一次。应遵医嘱调整每次用量和用药次数。 6、治疗恶性肿瘤引起的高钙血症： 7、治疗前或治疗期间，推荐用生理盐水对病人进行水化。 8、应严格按照病人治疗前血清钙水平确定每个疗程总剂量，在医生指导下使用。 9、本品总剂量既可单次滴注也可在2-4日分次滴注。每疗程最大剂量为90mg。 10、一般情况下，本品给药后24-48小时可观察到血清钙水平明显下降，通常3-7天内达到正常水平。若此期间未达到正常血钙水平，可增加给药剂量。各病例疗效持续时间有所不同，只要高钙血症复发即可重复治疗。目前为止，临床经验提示，如果增加本品的用药频率，其疗效可能会相应降低。 注射用帕米膦酸二钠： 1、治疗骨转移性疼痛：临用前稀释于不含钙离子的0.9%生理盐水或5%葡萄糖液中。静脉缓慢滴注4小时以上，浓度不得超过15mg/125ml，滴速不得大于15-30mg/2小时。一次用药30-60mg。 2、治疗高钙血症：应严格按照血钙浓度，在医生指导下酌情用药。 帕米膦酸二钠葡萄糖注射液： 1、缓慢静脉滴注。治疗骨转移性疼痛：每次250ml或遵医嘱，滴速不得大于30mg/2小时，一次用药30-60mg。 2、治疗高钙血症：应严格按照血钙浓度，在医生指导下酌情用药。

1.推荐剂量 Hunterase的推荐剂量方案为0.5mg/kg体重，每周一次静脉输注。Hunterase是一种静脉注射浓缩液，使用前须采用100 mL 0.9％氯化钠注射液稀释。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取体积为3.0 mL,仅供一次性使用。 建议使用配备0.2微米(um)过滤器的输液器。 应在1-3小时内完成总体积输注。如果发生输液反应，患者可能需要延长输注时间，但是，输注时间不应超过8小时。在输注开始前15分钟内，初始输注速率应为8 mL/hr。如果输注的耐受性良好，可每15分钟增加8 mL/hr，以在规定时间内给予全部药液量。但是，输注速率不得超过100 mL/hr。如果发生输液反应，根据临床判断，可以减慢输注速率和/或暂停输注，或停止输注。Hunterase不应在输液管内与其他产品同时进行输注。 2.制备和给药说明 使用无菌技术，Hunterase应由专业医护人员进行制备和给药。 根据患者的体重和0.5mg/kg推荐剂量确定应给予的Hunterase总体积和所需药瓶数量。 患者体重(kg) x0.5 mg

已知对本品或其它双膦酸盐或本品任何组分过敏者禁用。

以下内容包括本品临床试验的不良反应、免疫原性、.上市 后不良反应以及同类药品的不良反应4个部分。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此观察到的某种药物临床试验中的不良反应发生率不能直接与其它药物临床试验中的不良反应发生率相比较，可能也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 1.本品临床试验中的不良反应 截至目前，本品进行了3项临床试验，每周一次接受Hunterase治疗的患者在临床试验期间发生的所有不良反应如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期试验:_对31名6至35岁并患有MPSⅡ的男性患者进行了一项为期24周、单盲、活性药物对照的Hunterase 临床试验。31名患者均为既往接受过酶替代治疗的韩国人，所有受试者随机分配至三个试验组(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受试者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受试者；以及活性对照药Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受试者)。该试验中，Hunterase的不良反应发生例数(发生率)分别为: 0.5 mg/kg组发生荨麻疹1例(10％)，瘙痒1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖贮积症Ⅱ 型患者中开展临床试验，尚不清楚对人体的潜在风险。因此除非有明确的必要性，否则妊娠期间不建议使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可经人乳汁分泌，本品应慎用于哺乳期女性。

本品用于恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

帕米膦酸二钠注射液： 1、本品的不良反应多为轻度和一过性的。最常见不良反应是无症状性低钙血症和发热（体温升高1-2℃），通常发生在滴注后最初48小时内。发热一般不需要处理而自行消退。 1、以下不良反应主要来自国外临床研究数据。这些些不良反应可能与原发病有关。 （1）全身症状： 非常常见：发热和类流感症状（接近9%），有时合并全身不适、寒战、疲劳及面部发红。 常见：注射部位的反应：疼痛、红、肿、硬结、静脉炎、血栓性静脉炎。 （2）肌肉骨骼系统： 常见：暂时性骨痛、关节痛、肌痛、全身痛。 不常见：肌痉挛。 （3）胃肠道： 常见：恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻、便秘、胃炎。 不常见：消化不良。 （4）中枢神经系统： 常见：有症状的低钙血症（周围神经感觉异常、抽搐）、头痛、失眠、嗜睡。 不常见：癫痫发作、易激惹、头晕、昏睡。 非常少见：意识障碍、幻觉。 （5）血液系统： 常见：贫血、血小板减少症、淋巴细胞减少。 非常少见：白细胞减少。 （6）免疫系统： 不常见：变态反应包括过敏反应，支气管痉挛∕呼吸困难，血管神经性水肿 非常少见：过敏性休克 （6）心血管系统： 常见：高血压。 不常见：低血压 非常少见：左心室衰竭（呼吸困难、肺水肿）、摄入液量过多所致充血性心力衰竭（水肿）。 （7）肾脏系统： 不常见：急性肾功能衰竭。 少见：局灶性节段性肾小球硬化症包括塌陷变异、盘式综合征 非常少见：原有肾脏疾病进一步加重、血尿。 （8）皮肤： 常见：皮疹。 不常见：瘙痒。 （9）传染病和感染： 非常少见：单纯疱疹和带状疱疹复发。 （10）生化改变： 非常常见：低钙血症、低磷血症。 常见：低钾血症、低镁血症、血清肌酐升高。 不常见：肝功能检查异常、血清尿素升高。 非常少见：高钾血症、高钠血症。 （11）特殊感觉系统： 常见：结膜炎。 不常见：葡萄膜炎（虹膜炎、虹膜睫状体炎）。 非常少见：巩膜炎、巩膜外层炎、黄视症。 3、上市后：接受包括双膦酸盐在内治疗的癌症患者曾有报道出现下颌骨坏死，但很多这类患者亦同时接受化疗和皮质激素治疗。此类病例大部分伴有牙科操作，如拔牙术。很多病例既往亦有包括骨髓炎在内的局部感染症状。 （1）若患者伴有危险因素，如癌症、接受化疗或皮质激素，口腔卫生不良，在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查。 （2）接受治疗的患者应尽可能避免损伤性牙科操作。对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现下颌骨坏死的患者，牙科手术可加重病情。对于需要接受牙科操作的患者，目前尚无资料支持停止双膦酸盐治疗可降低下颌骨坏死的风险。临床医生应根据患者个体利益风险评估进行处理。 注射用帕米膦酸二钠： 1、使用帕米膦酸二钠的不良反应通常是轻度的和暂时的。最常见的不良反应是无症状低钙症，“流感样”的症状和轻度发热（体温升高＞1℃，可以持续48小时）。 2、发热通常会自行消失而无需治疗。 3、急性“流感样”反应通常只发生在第一次进行帕米膦酸二钠治疗的时候。 4、有症状的低钙血症不常见。 5、少数病人可出现轻度恶心、胸痛、胸闷、头晕乏力及轻微肝肾功能改变等。 6、使用高剂量进行治疗时，滴注部位的局部软组织发炎也偶有发生。 帕米膦酸二钠葡萄糖注射液： 少数病人可出现轻度恶心、胸痛、胸闷、头晕乏力及轻微肝肾功能改变等，偶见发热反应。

药理作用 黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS Ⅱ，也称亨特综合征)是一种X染色体连锁隐性疾病，由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多种细胞的溶酶体中逐渐积累，导致细胞充血、器官肿大、组织破坏及系统功能障碍。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供细胞溶酶体摄取，该酶寡糖链上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可与细胞表面的M6P受体结合，进入细胞溶酶体分解代谢积累的GAG。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展艾度硫酸酯酶β的遗传毒性试验。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次静脉注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以体表面积计算,约为人体推荐周剂量的1.6 倍)，对雄性大鼠的生育力未见明显影响。尚未在雌性动物中开展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性试验。 致癌性尚未开展艾度硫酸酯酶β的长期致癌性试验。

帕米膦酸二钠注射液： 1、本品不应静脉推注，而应在稀释后缓慢静脉滴注（见“用法用量”）。 2、本品不应与其它双膦酸盐同时给药，因为尚未研究其联合效应。 3、本品治疗开始后，应监测病人血清电解质、血钙和磷水平。 4、甲状腺术后病人因引起相应的甲状旁腺机能减退，可能对低钙血症非常敏感。 5、本品主要经肾排泄（见药代动力学），因此肾功能不全患者发生肾脏不良反应的风险相应增大。因为在长期应用本品的多发性骨髓瘤病人中发现了肾功能损害（包括肾功能衰竭），所以对长期频繁接受本品滴注的病人，尤其是那些同时合并肾脏疾病或对肾功能损害敏感性增加者（如多发性骨髓瘤和∕或肿瘤引起的高钙血症病人）应定期评价其有关肾功能的实验室和临床资料。 6、由于尚无严重肝功能损害患者使用本品的临床试验资料，目前无法对此类患者进行推荐。 7、对心脏病病人，尤其是老年病人，额外的盐水过量负荷可使其发生心力衰竭（左室衰竭或充血性心力衰竭）。发热（类流感症状）可能亦增加这种损害。 8、对贫血、白细胞减少或血小板减少的病人应进行常规血液监测。因缺乏临床经验，本品不适用于儿童。 9、用于治疗高钙血症时，应同时注意补充液体，使每日尿量达2L以上。 对驾驶及操作机器能力的影响。； 10、应预先通知病人滴注本品后有极少数人会发生嗜睡和∕或头晕。出现上述症状的病人，由于其警觉性降低，他们不应驾驶、操作有潜在危险的机器或从事其它冒险活动。 11、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）动物实验表明，帕米膦酸二钠无潜在的致畸作用，也不影响生殖行为和能力。因母鼠血清钙水平降低可导致延迟分娩及幼鼠存活率下降。帕米膦酸二钠可通过妊娠鼠的胎盘屏障；并聚集于胎儿骨上，这与成熟动物特点相似。 （2）尚无临床经验支持本品可用于孕妇。除非遇到危及生命的高钙血症，否则孕妇不应使用本品。 （3）对哺乳鼠一项研究表明，帕米膦酸二钠可进入乳汁。因此，母亲接受本品治疗期间不应哺乳。 12、儿童用药：目前尚无本品用于儿童治疗的临床经验。一般不用，因可能影响骨骼成长。 13、老年患者用药：适当减量，参见【用法用量】。 14、药物过量：病人用药量超过推荐剂量时，应对其进行严密监测。如病人出现明显的周围神经感觉异常、抽搐和低血压等低钙血症临床症状时，可注射葡萄糖酸钙使其恢复正常。 注射用帕米膦酸二钠： 1、本品需以不含钙的液体稀释后立即静脉缓慢滴注，不可将本品直接静脉滴注。 2、本品不得与其他种类双膦酸类药物合并使用。 3、动物实验中使用本品曾发生肾毒性，故肾功能损伤慎用。 4、用于治疗高钙血症时，应同时注意补充液体，使每日尿量达2L以上。 5、使用本品过程中，应注意监测血清钙、磷等电解质水平。 6、孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇应权衡利弊用药，药物可进入母乳中，故哺乳期妇女慎用。 7、儿童用药：一般不用，可能影响骨骼成长。 8、老年用药：适当减量。 9、药物过量：过量或速度过快，可能引起低钙血症，出现抽搐、手指麻木症状，可适量补钙。 帕米膦酸二钠葡萄糖注射液： 1、肾功能损伤或减退者慎用。 2、用于治疗高钙血症时，应同时注意补充液体，使每日尿量达2L以上。 3、使用本品过程中，应注意监测血清钙、磷等电解质水平。 4、本品应保存在儿童不能触及的地方。 5、本品不得与其他种类双膦酸类药物合并使用。 6、孕妇及哺乳期妇女用药：因缺乏临床经验，除非遇到危及生命的高钙血症病人时，孕妇不应使用；药物可进入母乳中，哺乳期妇女用药期间，不应授乳。 7、儿童用药：因缺乏临床经验，儿童不应使用。 8、老年用药：同成年人，详见用法用量的详细描述。 9、药物过量：病人用药量超过推荐剂量时，应对其进行严密监测。如病人出现明显的周围神经感觉异常、抽搐和低钙血症临床症状时，可注射葡萄糖酸钙使其恢复正常。

输液相关反应 Hunterase给药的患者可能发生输液相关反应。最常见的输液相关反应大多数为轻中度，包括皮肤反应(荨麻疹、皮疹、瘙痒)、发热、头痛、高血压和潮红。通过减慢输注速率、中断输注或给予药物(抗组胺药和/或皮质类固醇)可以治疗或改善输液相关反应。 速发过敏反应和超敏反应 在Hunterase临床试验及应用中尚未观察到危及生命的严重速发型过敏反应，但在输注Hunterase的同类药物期间观察到一-些患者发生危及生命的严重速发型过敏反应，反应包括呼吸窘迫、缺氧、低血压、惊厥发作和/或血管性水肿。由于可能发生输注期间严重速发型过敏反应，因此输注Hunterase时应准备好随时可用的适当医疗支持措施。如发生输注期间严重速发型过敏反应，则后续输注应在输注前或期间通过使用抗组胺药和/或皮质类固醇、减缓Hunterase输注速率和/或提前停用Hunterase (如果出现严重症状)进行管理。 与给药相关的急性呼吸系统并发症 呼吸功能受损或急性呼吸道疾病患者因输液反应而发生危及生命的并发症风险可能更高。 急性心肺功能衰竭风险 在Hunterase临床试验及上市应用中尚未发现急性心