氢溴酸西酞普兰

氢溴酸西酞普兰

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成分为氢溴酸西酞普兰。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 辅料:磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，聚山梨酯20，注射用水适量。

江苏恩华药业股份有限公司

北海康成(北京)医药科技有限公司

国药准字H20051922

国药准字SJ20200022

本品用于治疗抑郁症。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 氢溴酸西酞普兰片： 1、成人：每日服用一次，每次20mg。可在一天的任何时间服用，不需要考虑食物摄入情况。根据个体患者的应答，可增加剂量，最大剂量为每日40mg。治疗持续时间通常在服药2-4周后开始出现抗抑郁效果。抗抑郁治疗属于对症治疗，因此，必须持续适当长的时间（通常至恢复后6个月），以防止复发。在复发的抑郁症患者中，可能需要继续进行多年的维持治疗，以防止重新发作。 2、老年患者（>65岁）：老年患者应将剂量减少至建议剂量的一半，即每日10-20mg。建议最大剂量为每日20mg。 3、儿童和青少年（<18岁）：本品不适用于儿童和18岁以下的青少年。 4、肾功能降低者：轻度至中度肾功能损伤患者，不需要进行剂量调整。重度肾功能损伤（肌酸酐清除率小于30mL/min，参见【药代动力学】）的患者中需谨慎使用。 5、肝功能降低者：建议轻度或中度肝功能损伤的患者在治疗的最开始两周中，使用每天10mg的初始剂量。根据个体患者的应答，最大剂量可增加至每天20mg。重度肝功能降低患者在进行剂量调整时需格外谨慎。 6、CYP2C19弱代谢的患者：对于已知在CYP2C19方面为弱代谢的患者，建议在治疗的最开始两周中，使用每天10mg的最初剂量。根据个体患者的应答，最大剂量可增加至每天20mg。 7、停药：本品应避免突然停药。当停止使用本品治疗时，应在至少1-2周内逐渐减少剂量，以便降低停药反应的风险。如果在剂量降低后或在治疗停止后出现不可耐受的症状，则可以考虑重新恢复先前的处方剂量。随后，医师可继续降低剂量，但应以更加平缓的速率进行。 氢溴酸西酞普兰胶囊： 口服。成人每日20mg-60mg，一日一次。从每日20mg开始，根据病情严重程度及患者反应可酌情增加至60mg，即每日最大剂量。增量需间隔2-3周。通常需要经过2-3周的治疗方可判定疗效。为防止复发，治疗至少持续6个月。临床试验未见戒断症状的报道，但5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）有可能出现戒断症状，因此需要经过1周的逐步减量方可停药。超过65岁的老年患者和肝功能损伤的患者，剂量减半，常用量每日10-30mg，从每日10mg开始，推荐常用剂量为每日20mg，每日最大剂量为40mg。

1.推荐剂量 Hunterase的推荐剂量方案为0.5mg/kg体重，每周一次静脉输注。Hunterase是一种静脉注射浓缩液，使用前须采用100 mL 0.9％氯化钠注射液稀释。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取体积为3.0 mL,仅供一次性使用。 建议使用配备0.2微米(um)过滤器的输液器。 应在1-3小时内完成总体积输注。如果发生输液反应，患者可能需要延长输注时间，但是，输注时间不应超过8小时。在输注开始前15分钟内，初始输注速率应为8 mL/hr。如果输注的耐受性良好，可每15分钟增加8 mL/hr，以在规定时间内给予全部药液量。但是，输注速率不得超过100 mL/hr。如果发生输液反应，根据临床判断，可以减慢输注速率和/或暂停输注，或停止输注。Hunterase不应在输液管内与其他产品同时进行输注。 2.制备和给药说明 使用无菌技术，Hunterase应由专业医护人员进行制备和给药。 根据患者的体重和0.5mg/kg推荐剂量确定应给予的Hunterase总体积和所需药瓶数量。 患者体重(kg) x0.5 mg

1、对本品活性成份和/或本品中任何辅料过敏者禁用。 2、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)：本品不应给予正在接受MAOI治疗的患者（司来吉兰日剂量超过10mg的患者）。在不可逆性MAOI停药后的14天期间，或者在可逆性MAOI（RIMA）处方中规定的RIMA停药后的某一规定时间段内，不应给予本品。在本品停药后的14天期间，不应给予MAOI。 3、禁止与利奈唑胺合并用药，除非对血压进行密切观察和监测。 4、禁止与匹莫齐特合并用药。 5、在已知患有QT间期延长或先天性QT综合征的患者中，禁止使用本品。 6、警告 （1）临床症状的恶化和自杀风险： ①抑郁症本身固有症状可能出现自杀观念、自残和自杀（自杀相关的事件），并会一直持续，直至由于治疗而出现显著改善。由于改善可能在治疗的最初几周或其后数周出现，因此使用抗抑郁剂的患者在疾病改善前应进行密切监测。临床经验普遍认为在恢复的早期阶段，自杀的风险可能会增加。 ②使用本品发生的其他精神类事件也和自杀相关事件风险的增加有关。另外，精神类事件可能并发于抑郁障碍。当治疗抑郁伴发的其他精神障碍时，也应进行特别预防。 ③在本品治疗前有过自杀相关事件或有严重自杀观念的患者，已知其有自杀意念或自杀企图的风险会增加，在治疗期间应该谨慎监护。 ④在对成年抑郁障碍患者的抗抑郁药物和安慰剂对照研究的meta分析表明，在25岁以下的患者中，接受抗抑郁药物治疗的患者自杀行为的风险高于安慰剂治疗的患者出现自杀行为的风险。应该在接受抗抑郁药物治疗期间，密切监察患者，特别是高风险患者，尤其在治疗早期和剂量调整期。 ⑤应提醒患者、家属和护理者密切监察患者的任何病情恶化、自杀行为或意念和异常的行为变化，如果这些症状出现应立即就医。 ⑥抗抑郁剂不适用于儿童和18岁以下的青少年。在儿童和18岁以下的青少年的临床试验中，发现本品组发生与自杀相关的行为（自杀企图和自杀观念）和敌意（攻击性，对抗行为和易怒）的频率高于安慰剂组。 （2）QT间期延长的风险： ①研究发现本品能够导致剂量依赖性QT间期延长，上市后期间已报告了QT间期延长以及包括尖端扭转型室性心动过速在内的室性心律失常病例，其中主要为伴有低血钾，或先前存在QT延长或其他心脏疾病的女性患者。 ②在患有严重心动过缓的患者中或在最近出现急性心肌梗死或者失代偿性心力衰竭的患者用药时应谨慎，如必须用药，应进行ECG监测。 ③电解质紊乱如低血钾或低血镁可增加恶性心律失常的风险，因此应该在开始本品治疗之前进行矫正。 ④如果治疗处于稳定期心脏疾病的患者，在开始治疗之前应该参考前期ECG结果。如果本品治疗期间发生心律失常，应该停止治疗，并且进行ECG检查。 （3）与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）潜在的相互作用： ①已有抗抑郁药合并MAOI产生严重、甚至致死性的不良反应报道。如MAOI合并使用SSRI类药物，这些不良反应包括：体温过高、强直、肌阵挛、自主神经不稳定可能伴随生命体征急剧波动、精神状态的改变（包括极度的激动逐渐进展为谵妄和昏迷）。在最近停用SSRI类药物后开始MAOI治疗的患者中也有这些不良反应的报告。有时病例特征类似于恶性综合征。有限的动物研究提示SSRI类药物和MAOI联合使用产生血压升高和激发行为异常兴奋的协同作用。 ②本品不能与MAOI同时服用。至少在停用MAOI14天后，才能使用本品。同样，至少停用本品14天后，才能使用MAOI。 （4）5-羟色胺综合征或恶性综合征（NMS）样反应： ①在单独使用SNRI、SSRI（包括本品），特别是与以下药物合并使用时：拟5-羟色胺药物（包括曲普坦类）与降低5-羟色胺代谢的药物（包括MAOI），或与抗精神病药，或与其他多巴胺拮抗剂，已有发生5-羟色胺综合征或神经抑制药恶性综合征（NMS）样反应的报道。5-羟色胺综合征可能包括精神状态的改变（例如，激动、幻觉、昏迷）、自主神经不稳定（例如，心动过速、血压不稳定、体温过高）、肌肉神经失常（例如，反射亢进、动作失调）和/或胃肠道症状（例如，恶心、呕吐、腹泻）。最严重的5-羟色胺综合征与精神抑制药恶性综合征的表现相似，包括体温过高、肌肉强直、自主神经不稳定可能伴有生命体征的急剧波动，以及精神状态的改变。应对5-羟色胺综合征或精神抑制药恶性综合征患者的体征和症状进行监察。 ②禁止本品与MAOI合用治疗抑郁症。如果临床上有合理需要，要联合使用本品和拟5-羟色胺药物（曲坦类），建议密切观察患者情况，尤其在治疗初期和增加剂量时。 ③不建议合并使用本品和5-羟色胺前体物质（如：色氨酸）。本品与任何拟5-羟色胺或抗多巴胺药物，包括抗精神病药合用时，如果出现上述任何情况必须立即停药，并开始对症支持治疗。

以下内容包括本品临床试验的不良反应、免疫原性、.上市 后不良反应以及同类药品的不良反应4个部分。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此观察到的某种药物临床试验中的不良反应发生率不能直接与其它药物临床试验中的不良反应发生率相比较，可能也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 1.本品临床试验中的不良反应 截至目前，本品进行了3项临床试验，每周一次接受Hunterase治疗的患者在临床试验期间发生的所有不良反应如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期试验:_对31名6至35岁并患有MPSⅡ的男性患者进行了一项为期24周、单盲、活性药物对照的Hunterase 临床试验。31名患者均为既往接受过酶替代治疗的韩国人，所有受试者随机分配至三个试验组(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受试者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受试者；以及活性对照药Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受试者)。该试验中，Hunterase的不良反应发生例数(发生率)分别为: 0.5 mg/kg组发生荨麻疹1例(10％)，瘙痒1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖贮积症Ⅱ 型患者中开展临床试验，尚不清楚对人体的潜在风险。因此除非有明确的必要性，否则妊娠期间不建议使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可经人乳汁分泌，本品应慎用于哺乳期女性。

本品用于治疗抑郁症。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

1、所观察到本品的不良反应通常为轻度且短暂的。在治疗的第1-2周出现最为频繁，随后会逐渐缓解。不良反应术语选自ICH国际医学用语词典（MedDRA）的首选术语目录。观察到下列不良反应具有剂量相关性：多汗、口干、失眠、嗜睡、腹泻、恶心和乏力。 2、下面显示了在双盲安慰剂对照试验≥1%的患者中或上市后观察到的与SSRI（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物）和/或氢溴酸西酞普兰有关的药物不良反应的百分比。发生频率定义：很常见（≥1/10）；常见（≥1/100，<1/10）；少见（≥1/1000，<1/100）；罕见（≥1/10000，<1/1000）；非常罕见（<1/10000），未知（不能根据现有数据进行估算）。 （1）血液及淋巴系统疾病 未知：血小板减少症。 （2）免疫系统疾病 未知：超敏反应、速发过敏反应。 （3）内分泌系统疾病 未知：抗利尿激素分泌失调。 （4）代谢及营养类疾病 常见：食欲下降、体重下降。 少见：食欲增加、体重增加。 罕见：低钠血症。 未知：低钾血症。 （5）精神病类 常见：激动、性欲降低、焦虑、神经紧张不安、意识模糊状态、异常性高潮（女性）、睡眠异常。 少见：攻击、人格解体、幻觉、躁狂。 未知：惊恐发作、磨牙症、坐立不安、自杀意念、自杀行为。 （6）神经系统疾病 很常见：嗜睡、失眠。 常见：震颤、感觉异常、头晕、注意力障碍。 少见：晕厥。 罕见：惊厥剧烈发作、运动障碍、味觉障碍。 未知：惊厥、5-羟色胺综合征、锥体外系障碍、静坐不能、运动障碍。 （7）眼器官疾病 少见：瞳孔散大。 未知：视觉障碍。 （8）耳及迷路类疾病 常见：耳鸣。 （9）心脏器官疾病 少见：心动过缓、心动过速。 未知：心电图QT间期延长、室性心律失常（包括尖端扭转型室性心动过速）。 （10）血管与淋巴管类疾病 罕见：出血。 未知：直立性低血压。 （11）呼吸系统、胸及纵隔疾病 常见：打呵欠。 未知：鼻衄。 （12）胃肠系统疾病 很常见：口干、恶心。 常见：腹泻、呕吐、便秘。 未知：胃肠出血（包括直肠出血）。 （13）肝胆系统疾病 罕见：肝炎。 未知：肝功能检测异常。 （14）皮肤和皮下组织类疾病 很常见：多汗。 常见：瘙痒。 少见：荨麻疹、脱发、皮疹、紫癜、光敏感。 未知：瘀斑、血管神经性水肿。 （15）肌肉骨骼及结缔组织疾病 常见：肌痛、关节痛。 （16）肾脏及泌尿系统疾病 少见：尿潴留。 （17）生殖系统及乳腺疾病 常见：阳痿、射精障碍、射精失败。 少见：女性月经量增多。 未知：溢乳、女性子宫不规则出血、男性阴茎异常勃起。 （18）全身性疾病及给药部位各种反应 常见：疲劳。 少见：水肿。 罕见：发热。 3、骨折：流行病学研究表明，主要在50岁及以上患者接受去甲肾上腺素和5-羟色胺双重抑制剂类药物（SSRI）和三环类抗抑郁药物（TCA）患者的骨折风险会增加。导致此风险的机制尚不可知。 4、QT间期延长：在本品上市后有QT间期延长和包括尖端扭转型室性心动过速的室性心律失常报告，主要出现在女性患者、低钾血症患者或已存在QT间期延长的其他心脏病患者中。 5、SSRI治疗停止时观察到的停药症状：本品的停药（尤其是突然停药）通常会产生停药症状，最常报告的反应：头晕、感觉障碍（包括感觉异常）、睡眠障碍（包括失眠和多梦）、激动或焦虑、恶心和/或呕吐、震颤、意识模糊、出汗、头痛、腹泻、心悸、情绪不稳定、易激惹和视觉障碍。通常，这些不良事件为轻度至中度，并且呈自限性，在某些患者中可能表现为重度和/或时间延长。因此，建议当患者不再需要进行本品治疗时，应该通过逐渐减少剂量来逐步停药。

药理作用 黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS Ⅱ，也称亨特综合征)是一种X染色体连锁隐性疾病，由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多种细胞的溶酶体中逐渐积累，导致细胞充血、器官肿大、组织破坏及系统功能障碍。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供细胞溶酶体摄取，该酶寡糖链上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可与细胞表面的M6P受体结合，进入细胞溶酶体分解代谢积累的GAG。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展艾度硫酸酯酶β的遗传毒性试验。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次静脉注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以体表面积计算,约为人体推荐周剂量的1.6 倍)，对雄性大鼠的生育力未见明显影响。尚未在雌性动物中开展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性试验。 致癌性尚未开展艾度硫酸酯酶β的长期致癌性试验。

1、停药反应：上市后使用本品、其他SNRI和SSRI陆续有一些停药后不良事件的自发报告，尤其在突然停药后。通常报告包括：情绪烦躁、易激惹、激动、头昏、感觉异常（如电击感）、焦虑、意识模糊、头痛、困倦、情绪不稳定、失眠、轻躁狂、耳鸣和癫痫发作等。以上表现一般为自限性，也有严重停药反应的报告。当患者停用本品时，应注意监测这些可能出现的停药症状。推荐逐渐减量，避免突然停药。如果在剂量降低后或在治疗停止后出现不可耐受的症状，则可以考虑重新恢复先前的处方剂量。随后，医师可继续降低剂量，但应以更加平缓的速率进行。 2、异常出血：已有使用SSRI时出现皮下出血时间和/或出血异常的报告，例如，瘀斑、妇科出血、肠胃出血和其他皮肤或黏膜出血。在服用SSRI（特别是合并使用已知会影响血小板功能的活性物质或可能增加出血风险的其他活性物质）的患者中以及在具有出血性疾病史的患者中需谨慎使用。 3、低钠血症：罕有使用SSRI类药物出现低钠血症的报告，可能是由抗利尿激素分泌异常症（SIADH）引起，通常会在治疗终止时恢复正常。特别是老年女性患者易发生此类风险。 4、静坐不能/精神运动性不安：SSRI/SNRI的使用已被认为与静坐不能的形成有关，其特点是主观上不愉快或令人不安的躁动，需要不停运动，并且不能安静地坐立。这在治疗的前几周内最可能出现。在患有这些症状的患者中，增加剂量可能是有害的。 5、躁狂：躁狂抑郁症的患者可能转为躁狂发作，转为躁狂发作的患者应停止使用本品。 6、癫痫发作：癫痫是使用抗抑郁药物时的一个潜在风险。癫痫发作的患者应该停止使用本品。在患有不稳定性癫痫症的患者中应避免使用本品，对癫痫已经得到控制的患者应密切监控。如果癫痫发作频率增加，则应停止使用本品。 7、糖尿病：在患有糖尿病的患者中，使用SSRI进行治疗可能会改变血糖控制。可能需要对胰岛素和/或口服降糖药的剂量进行调整。 8、电休克疗法（ECT）：同时给予SSRI和ECT治疗的临床经验有限，应谨慎对待。 9、圣约翰草：合并使用本品和含有圣约翰草（贯叶连翘）的草药制剂，不良反应可能增加。因此，不应同时服用本品和圣约翰草制剂。 10、精神疾病：本品治疗具有抑郁发作的精神疾病患者可能会加重精神疾病症状。应在医生指导下用药。 11、生育力：动物试验数据显示，西酞普兰可能影响精子质量。人类使用SSRI报告显示，有些SSRI对精子质量的影响是可逆的。尚未观察到本品对人类生育能力的影响。 12、辅料：本品辅料中含有乳糖一水合物。罕见发生遗传性半乳糖不耐受问题，有乳糖酶缺乏症或对葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者禁止使用本品。 13、对驾驶及操作机器能力的影响：本品对开车和操作机器的能力有轻度或中度的影响。精神药品可以降低判断能力和对紧急情况的反应能力。应该告知患者这些影响，并警告他们其开车或操作机器的能力可能会受到影响。 14、请置于儿童不易拿到处。

输液相关反应 Hunterase给药的患者可能发生输液相关反应。最常见的输液相关反应大多数为轻中度，包括皮肤反应(荨麻疹、皮疹、瘙痒)、发热、头痛、高血压和潮红。通过减慢输注速率、中断输注或给予药物(抗组胺药和/或皮质类固醇)可以治疗或改善输液相关反应。 速发过敏反应和超敏反应 在Hunterase临床试验及应用中尚未观察到危及生命的严重速发型过敏反应，但在输注Hunterase的同类药物期间观察到一-些患者发生危及生命的严重速发型过敏反应，反应包括呼吸窘迫、缺氧、低血压、惊厥发作和/或血管性水肿。由于可能发生输注期间严重速发型过敏反应，因此输注Hunterase时应准备好随时可用的适当医疗支持措施。如发生输注期间严重速发型过敏反应，则后续输注应在输注前或期间通过使用抗组胺药和/或皮质类固醇、减缓Hunterase输注速率和/或提前停用Hunterase (如果出现严重症状)进行管理。 与给药相关的急性呼吸系统并发症 呼吸功能受损或急性呼吸道疾病患者因输液反应而发生危及生命的并发症风险可能更高。 急性心肺功能衰竭风险 在Hunterase临床试验及上市应用中尚未发现急性心